Właściwości farmakokinetyczne pirfenidonu

Pirfenidon (substancja dostępna w postaci tabletek 267 mg i 801 mg) wykazuje specyficzne właściwości farmakokinetyczne, które determinują jego zachowanie w organizmie po podaniu doustnym. Poniżej przedstawiono szczegółową analizę tych właściwości w oparciu o dane kliniczne, z uwzględnieniem różnych grup pacjentów.

Wchłanianie

Proces wchłaniania pirfenidonu charakteryzuje się istotnym wpływem pokarmu na parametry farmakokinetyczne leku. Podanie pirfenidonu w postaci kapsułek wraz z pokarmem prowadzi do znacznego zmniejszenia maksymalnego stężenia w osoczu (C_max) o około 50%, przy jednoczesnym mniejszym wpływie na pole pod krzywą zależności stężenia od czasu (AUC) w porównaniu do podania na czczo. ¹

Badania na zdrowych starszych dorosłych ochotnikach (w wieku 50-66 lat) wykazały, że po podaniu pojedynczej dawki 801 mg po posiłku, szybkość wchłaniania pirfenidonu zmniejszała się, natomiast wartość AUC po posiłku stanowiła około 80-85% wartości obserwowanej po podaniu na czczo. ²

W badaniach porównawczych wykazano biorównoważność między tabletką 801 mg a trzema kapsułkami 267 mg podawanymi na czczo. Po posiłku tabletka 801 mg spełniała kryteria biorównoważności w odniesieniu do AUC w porównaniu z kapsułkami, jednak 90% przedziały ufności dla C_max (108,26% – 125,60%) nieznacznie przekraczały górną granicę standardowego zakresu biorównoważności (90% CI: 80,00% – 125,00%). ³

Ważnym spostrzeżeniem klinicznym jest fakt, że wpływ pokarmu na AUC pirfenidonu podanego doustnie był spójny między postaciami tabletki i kapsułki. W obu przypadkach pokarm zmniejszał C_max pirfenidonu, przy czym w przypadku tabletek redukcja ta była nieco mniejsza (o 40%) niż w przypadku kapsułek (o 50%). ⁴

Z klinicznego punktu widzenia, u osób przyjmujących lek po posiłku obserwowano zmniejszoną częstość występowania działań niepożądanych, takich jak nudności i zawroty głowy, w porównaniu z osobami przyjmującymi lek na czczo. Dlatego zaleca się podawanie pirfenidonu z pokarmem w celu ograniczenia częstości występowania tych działań niepożądanych. ⁵

Należy zaznaczyć, że nie określono bezwzględnej dostępności biologicznej pirfenidonu u ludzi. ⁶

Dystrybucja

Pirfenidon wykazuje umiarkowane wiązanie z białkami osocza ludzkiego, głównie z albuminami. W stężeniach obserwowanych w badaniach klinicznych (od 1 do 100 μg/mL) całkowite średnie wiązanie z białkami wynosi od 50% do 58%. ⁷

Średnia pozorna objętość dystrybucji po podaniu doustnym w stanie stacjonarnym wynosi około 70 L, co wskazuje na stosunkowo niewielką dystrybucję pirfenidonu do tkanek obwodowych. ⁸

Metabolizm

Metabolizm pirfenidonu odbywa się głównie przy udziale cytochromu P450, przede wszystkim izoformy CYP1A2, która odpowiada za 70-80% metabolizmu leku. Inne izoenzymy CYP, takie jak CYP2C9, 2C19, 2D6 i 2E1, również uczestniczą w tym procesie, ale w mniejszym stopniu. ⁹

Głównym metabolitem pirfenidonu jest 5-karboksy-pirfenidon. Wyniki badań in vitro wskazują na pewną farmakologicznie znaczącą aktywność tego metabolitu w stężeniach przekraczających maksymalne stężenia w osoczu u pacjentów z idiopatycznym włóknieniem płuc. Ta aktywność metabolitu może mieć szczególne znaczenie kliniczne u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek, u których ekspozycja na 5-karboksy-pirfenidon w osoczu jest zwiększona. ¹⁰

Eliminacja

Kinetyka eliminacji pirfenidonu podanego doustnie charakteryzuje się małym wysyceniem. W badaniach z dawką wielokrotną przeprowadzonych u zdrowych starszych osób dorosłych, którym podawano dawki od 267 mg do 1335 mg trzy razy na dobę, zaobserwowano zmniejszenie średniego klirensu o około 25% przy stosowaniu dawek większych niż 801 mg trzy razy na dobę. ¹¹

Po podaniu dawki pojedynczej zdrowym starszym dorosłym ochotnikom średni pozorny okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji wyniósł około 2,4 godziny. ¹²

Pirfenidon wydalany jest głównie przez nerki – około 80% doustnie podanej dawki pirfenidonu wydala się z moczem w ciągu 24 godzin po podaniu. Większość pirfenidonu jest wydalana w postaci metabolitu 5-karboksy-pirfenidonu (ponad 95% odzyskanej substancji), natomiast mniej niż 1% pirfenidonu jest wydalana w postaci niezmienionej w moczu. ¹³

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

Właściwości farmakokinetyczne pirfenidonu i jego głównego metabolitu (5-karboksy-pirfenidonu) badano u osób z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B w klasyfikacji Child-Pugh) w porównaniu do osób z prawidłową czynnością wątroby. U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby zaobserwowano średni 60% wzrost ekspozycji na pirfenidon po podaniu dawki pojedynczej 801 mg (3 kapsułki po 267 mg). ¹⁴

Z uwagi na te dane, u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o nasileniu łagodnym do umiarkowanego pirfenidon należy stosować ostrożnie, prowadząc ścisłą obserwację pod kątem objawów toksyczności. Jest to szczególnie istotne w przypadku jednoczesnego stosowania znanego inhibitora CYP1A2. Należy podkreślić, że u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby i krańcową niewydolnością wątroby pirfenidon jest przeciwwskazany. ¹⁵

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Nie wykazano istotnych klinicznie różnic we właściwościach farmakokinetycznych pirfenidonu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek o nasileniu od łagodnego do ciężkiego w porównaniu z osobami z prawidłową czynnością nerek. ¹⁶

Jednak istotne różnice występują w farmakokinetyce głównego metabolitu – 5-karboksy-pirfenidonu. Substancja macierzysta jest metabolizowana w przeważającej większości do tego metabolitu, którego średnia wartość AUC_0-∞ była istotnie większa w grupach pacjentów z umiarkowanymi (p=0,009) i ciężkimi (p<0,0001) zaburzeniami czynności nerek niż w grupie z prawidłową czynnością nerek. <sup data-drug="Pirfenidone Aurovitas" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Substancja macierzysta jest w przeważającej większości metabolizowana do 5-karboksy-pirfenidonu. Średnia (SD) wartość pola pod krzywą AUC0-∞ 5-karboksy-pirfenidonu była istotnie większa w grupach pacjentów z umiarkowanymi (p=0,009) i ciężkimi (p17

U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek ekspozycja na 5-karboksy-pirfenidon zwiększa się co najmniej 3,5-krotnie. Z tego powodu nie można wykluczyć klinicznie znaczącego działania farmakodynamicznego metabolitu u tych pacjentów. ¹⁸

W oparciu o przedstawione dane, nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek leczonych pirfenidonem. Natomiast pirfenidon należy stosować z zachowaniem ostrożności u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. ¹⁹

Istotnym ograniczeniem jest przeciwwskazanie do stosowania pirfenidonu u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny < 30 mL/minutę) lub krańcową niewydolnością nerek wymagających dializoterapii. <sup data-drug="Pirfenidone Aurovitas" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="U pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny 20

Wpływ innych czynników demograficznych

Analiza farmakokinetyki w populacji obejmująca dane z 4 badań z udziałem zdrowych ochotników lub pacjentów z zaburzeniami czynności nerek oraz jednego badania z udziałem pacjentów z idiopatycznym włóknieniem płuc (IPF) wykazała brak klinicznie istotnego wpływu czynników demograficznych takich jak wiek, płeć czy masa ciała na właściwości farmakokinetyczne pirfenidonu. ²¹