Właściwości farmakodynamiczne pirfenidonu

Pirfenidon, sklasyfikowany jako lek immunosupresyjny z grupy „inne leki immunosupresyjne” (kod ATC: L04AX05), wykazuje złożony mechanizm działania, który nie został jeszcze w pełni poznany. Dostępne dane wskazują jednak na wyraźne działanie antyfibrotyczne i przeciwzapalne, co zostało potwierdzone zarówno w badaniach in vitro, jak i w zwierzęcych modelach włóknienia płuc, w tym we włóknieniu wywołanym bleomycyną oraz w modelach przeszczepowych.¹

Patofizjologia IPF i mechanizm działania

Idiopatyczne włóknienie płuc (IPF) to przewlekła choroba płuc charakteryzująca się procesami włóknienia i stanem zapalnym, na które wpływ mają prozapalne cytokiny, takie jak czynnik martwicy nowotworów alfa (TNF-α) oraz interleukina 1-beta (IL-1β). Badania wykazały, że pirfenidon skutecznie hamuje pobudzane przez różne czynniki gromadzenie się komórek zapalnych w tkance płucnej.²

Pirfenidon wykazuje wielokierunkowe działanie przeciwfibrotyczne poprzez:

• Hamowanie proliferacji fibroblastów
• Zmniejszenie wytwarzania białek związanych z włóknieniem
• Redukcję produkcji cytokin prozapalnych
• Ograniczenie biosyntezy i gromadzenia macierzy zewnątrzkomórkowej w odpowiedzi na czynniki wzrostu, takie jak transformujący czynnik wzrostu beta (TGF-β) i płytkopochodny czynnik wzrostu (PDGF)³

Skuteczność kliniczna pirfenidonu

Skuteczność kliniczna pirfenidonu została oceniona w czterech wieloośrodkowych, randomizowanych badaniach klinicznych fazy 3 prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby z grupą kontrolną placebo. Badania te obejmowały pacjentów z idiopatycznym włóknieniem płuc. Trzy z tych badań (PIPF-004, PIPF-006 i PIPF-016) były badaniami wielonarodowymi, podczas gdy badanie SP3 przeprowadzono wyłącznie w Japonii.⁴

Badania PIPF-004 i PIPF-006

W badaniach PIPF-004 i PIPF-006 porównano skuteczność pirfenidonu w dawce 2403 mg/dobę z placebo. Oba badania miały zbliżony projekt, z niewielkimi różnicami, takimi jak dodatkowa grupa pośredniego dawkowania (1197 mg/dobę) w badaniu PIPF-004. W obu badaniach lek podawano trzy razy na dobę przez minimum 72 tygodnie. Pierwszorzędowym punktem końcowym była zmiana procentowa przewidywanej wartości należnej natężonej pojemności życiowej (FVC) od stanu początkowego do tygodnia 72.⁵

W połączonej populacji badań PIPF-004 i PIPF-006 (łącznie 692 pacjentów) otrzymującej dawkę 2403 mg/dobę stwierdzono następujące wyjściowe parametry:

• Mediana wyjściowych procentowych przewidywanych wartości FVC: 73,9% w grupie pirfenidonu i 72,0% w grupie placebo (zakres: 50-123% i 48-138%, odpowiednio)
• Mediana wyjściowej procentowej przewidywanej pojemności dyfuzyjnej płuc dla tlenku węgla (DLco): 45,1% w grupie pirfenidonu i 45,6% w grupie placebo (zakres: 25-81% i 21-94%, odpowiednio)⁶

Warto zauważyć, że pacjenci z zaawansowaną chorobą stanowili niewielki odsetek badanej populacji:

• W badaniu PIPF-004: 2,4% pacjentów w grupie pirfenidonu i 2,1% w grupie placebo miało procent przewidywanej FVC poniżej 50% i/lub procent przewidywanej DLco poniżej 35%
• W badaniu PIPF-006: 1,0% pacjentów w grupie pirfenidonu i 1,4% w grupie placebo miało procent przewidywanej FVC poniżej 50% i/lub procent przewidywanej DLco poniżej 35%⁷

Wyniki badania PIPF-004

W badaniu PIPF-004 u pacjentów leczonych pirfenidonem (N=174) wykazano istotne statystycznie zmniejszenie spadku odsetka wartości należnej FVC w okresie od wartości początkowej do tygodnia 72 leczenia w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo (N=174; p=0,001, analiza kowariancji z danymi rangowanymi). Znaczące korzyści zaobserwowano również na wcześniejszych etapach leczenia, z istotnym zmniejszeniem spadku wartości FVC w tygodniach 24 (p=0,014), 36 (p<0,001), 48 (p<0,001) i 60 (p<0,001).<sup data-drug="Pirfenidone Aurovitas" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W badaniu PIPF-004 u pacjentów leczonych pirfenidonem (N=174) doszło do istotnego zmniejszenia spadku odsetka wartości należnej FVC w okresie od wartości początkowej do tygodnia 72 leczenia w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo (N=174; p=0,001, analiza kowariancji z danymi rangowanymi). Leczenie pirfenidonem wywołało także istotne zmniejszenie spadku odsetka wartości należnej FVC w okresie od stanu początkowego do Tygodni: 24 (p=0,014), 36 (p<0,001), 48 (p<0,001), i 60 (p8

Szczególnie istotne jest to, że w tygodniu 72 spadek w stosunku do stanu początkowego wartości należnej FVC o ≥10% (wartość progowa wskazująca na podwyższone ryzyko zgonu w IPF) obserwowano u 20% pacjentów otrzymujących pirfenidon w porównaniu z 35% pacjentów w grupie placebo.⁹

W zakresie dystansu pokonywanego w teście 6-minutowego marszu (6MWT), choć nie stwierdzono statystycznie istotnych różnic w pierwotnie zaplanowanej analizie, dodatkowa analiza ad hoc wykazała, że zmniejszenie dystansu o ≥50 m wystąpiło u 37% pacjentów leczonych pirfenidonem w porównaniu z 47% pacjentów otrzymujących placebo.¹⁰

Wyniki badania PIPF-006

W badaniu PIPF-006 leczenie pirfenidonem (N=171) nie doprowadziło do statystycznie istotnego zmniejszenia spadku odsetka wartości należnej FVC od stanu początkowego do tygodnia 72 w porównaniu z placebo (N=173; p=0,501). Jednakże korzystny efekt terapii pirfenidonem był widoczny we wcześniejszych punktach czasowych, z istotnym statystycznie zmniejszeniem spadku wartości FVC w tygodniach 24 (p<0,001), 36 (p=0,011) i 48 (p=0,005).<sup data-drug="Pirfenidone Aurovitas" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W badaniu PIPF-006 leczenie pirfenidonem (N=171) nie doprowadziło do zmniejszenia spadku odsetka wartości należnej FVC od stanu początkowego do Tygodnia 72 w porównaniu z placebo (N=173; p=0,501). Jednak leczenie pirfenidonem doprowadziło do zmniejszenia spadku odsetka wartości należnej FVC od stanu początkowego do Tygodni: 24 (p11

W tygodniu 72 spadek FVC o ≥10% zaobserwowano u 23% pacjentów leczonych pirfenidonem w porównaniu z 27% pacjentów w grupie placebo.¹²

W odniesieniu do testu 6MWT, w badaniu PIPF-006 spadek dystansu od stanu początkowego do tygodnia 72 był istotnie mniejszy w grupie pirfenidonu w porównaniu z placebo (p<0,001, analiza kowariancji z danymi rangowanymi). Analiza ad hoc wykazała ponadto, że zmniejszenie wyniku testu 6MWT o ≥50 m wystąpiło u 33% pacjentów leczonych pirfenidonem w porównaniu z 47% pacjentów w grupie placebo.<sup data-drug="Pirfenidone Aurovitas" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W badaniu PIPF-006 spadek wyniku testu 6MWT od stanu początkowego do Tygodnia 72 był istotnie mniejszy w porównaniu z placebo (p13

Zbiorcza analiza przeżycia w badaniach PIPF-004 i PIPF-006 wykazała, że wskaźnik umieralności w grupie przyjmującej pirfenidon w dawce 2403 mg/dobę wyniósł 7,8%, w porównaniu z 9,8% w grupie placebo (HR 0,77 [95% CI, 0,47-1,28]).¹⁴

Badanie PIPF-016

Badanie PIPF-016 porównywało skuteczność pirfenidonu w dawce 2403 mg/dobę z placebo, podawanych trzy razy na dobę przez 52 tygodnie. Głównym punktem końcowym była zmiana procentowej wartości należnej FVC od wartości początkowej do tygodnia 52.¹⁵

W badanej populacji obejmującej 555 pacjentów, mediana początkowej wartości FVC i DLCO wynosiła odpowiednio 68% (zakres: 48-91%) i 42% (zakres: 27-170%) wartości należnej. U 2% pacjentów wartość FVC wynosiła poniżej 50% wartości należnej, a u 21% pacjentów wartość DLCO wynosiła poniżej 35% wartości należnej.¹⁶

Wyniki badania wykazały, że procentowa wartość należna FVC u pacjentów otrzymujących pirfenidon (N=278) zmniejszyła się w istotnie mniejszym stopniu niż u pacjentów otrzymujących placebo (N=277) od wartości początkowej do tygodnia 52 (p<0,000001). Podobny korzystny efekt zaobserwowano we wcześniejszych punktach czasowych: w tygodniu 13 (p<0,000001), 26 (p<0,000001) i 39 (p=0,000002).<sup data-drug="Pirfenidone Aurovitas" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W badaniu PIPF-016, procentowa wartość należna FVC u pacjentów otrzymujących pirfenidon (N=278) zmniejszyła się od wartości początkowej do Tygodnia 52 leczenia w znamiennie mniejszym stopniu niż u pacjentów otrzymujących placebo (N=277; p<0,000001, test rank ANCOVA [analiza kowariancji z danymi rangowanymi]). Leczenie pirfenidonem również znamiennie ograniczyło zmniejszenie procentowej wartości należnej FVC od wartości początkowej do Tygodnia 13 (p<0,000001), 26 (p17

W tygodniu 52 zmniejszenie procentowej wartości należnej FVC o ≥10% względem wartości początkowej lub zgon obserwowano u 17% pacjentów otrzymujących pirfenidon w porównaniu z 32% otrzymujących placebo.¹⁸

W badaniu PIPF-016 dystans pokonywany w teście 6MWT przez pacjentów leczonych pirfenidonem zmniejszył się od wartości początkowej do tygodnia 52 w znacząco mniejszym stopniu niż u pacjentów otrzymujących placebo (p=0,036). Ponadto zmniejszenie dystansu w 6MWT o ≥50 m odnotowano u 26% pacjentów otrzymujących pirfenidon w porównaniu z 36% pacjentów w grupie placebo.¹⁹

Analiza zbiorcza śmiertelności

W uprzednio zaplanowanej analizie zbiorczej trzech badań fazy 3 (PIPF-016, PIPF-004 i PIPF-006) w miesiącu 12 wykazano, że umieralność bez względu na przyczynę była istotnie niższa w grupie otrzymującej pirfenidon w dawce 2403 mg/dobę (3,5%, 22 z 623 pacjentów) w porównaniu z placebo (6,7%, 42 z 624 pacjentów). Oznacza to zmniejszenie ryzyka zgonu o 48% w pierwszym roku terapii (HR 0,52 [95% CI, 0,31-0,87], p=0,0107).²⁰

Badanie SP3 w populacji japońskiej

W badaniu SP3 z udziałem japońskich pacjentów porównywano pirfenidon w dawce 1800 mg/dobę (odpowiadającej dawce 2403 mg/dobę w populacji amerykańskiej i europejskiej po znormalizowaniu do masy ciała) z placebo (N=110 vs N=109). Leczenie pirfenidonem doprowadziło do istotnego zmniejszenia średniego spadku pojemności życiowej (VC) w tygodniu 52 (pierwszorzędowy punkt końcowy) w porównaniu z placebo (-0,09±0,02 L w porównaniu z -0,16±0,02 L; p=0,042).²¹

Skuteczność u pacjentów z zaawansowanym IPF

Zbiorcze analizy post-hoc badań PIPF-004, PIPF-006 i PIPF-016 objęły subpopulację 170 pacjentów z zaawansowanym IPF (FVC <50% na początku badania i/lub DLco <35% na początku badania). Wyniki wykazały, że roczny spadek FVC był mniejszy u pacjentów otrzymujących pirfenidon (n=90) w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo (n=80) i wynosił odpowiednio -150,9 mL i -277,6 mL.<sup data-drug="Pirfenidone Aurovitas" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W zbiorczych analizach post-hoc badań PIPF-004, PIPF-006 i PIPF-016, w populacji pacjentów z zaawansowanym IPF (n = 170) z FVC < 50% na początku badania i (lub) DLco 22

Skuteczność pirfenidonu u pacjentów z zaawansowaną postacią choroby została dodatkowo potwierdzona w 52-tygodniowym badaniu MA29957 fazy IIb. W tym wieloośrodkowym, randomizowanym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo badaniu uczestniczyli pacjenci z IPF z zaawansowanymi zaburzeniami czynności płuc (DLco <40% wartości należnej) i wysokim ryzykiem nadciśnienia płucnego 3. stopnia. W tym badaniu 89 pacjentów leczonych pirfenidonem w monoterapii wykazało podobny spadek FVC jak pacjenci leczeni pirfenidonem w analizie post-hoc połączonych badań fazy 3 PIPF-004, PIPF-006 i PIPF-016.<sup data-drug="Pirfenidone Aurovitas" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W badaniu MA29957, trwającym 52 tygodnie, wieloośrodkowym, randomizowanym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo badaniu klinicznym fazy IIb z udziałem pacjentów z IPF z zaawansowanymi zaburzeniami czynności płuc (DLco 23

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań dla pirfenidonu we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w idiopatycznym włóknieniu płuc.²⁴