Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Ozzion 20 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Ozzion

Pantoprazol, substancja czynna leku Ozzion, został poddany kompleksowym badaniom przedklinicznym oceniającym jego bezpieczeństwo stosowania. Dane niekliniczne uzyskane na podstawie konwencjonalnych farmakologicznych badań bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym oraz genotoksyczności nie wykazały szczególnego zagrożenia dla człowieka przy stosowaniu pantoprazolu w dawkach terapeutycznych¹.

Badania rakotwórczości i wpływ na narządy wewnętrzne

W ramach kompleksowej oceny bezpieczeństwa przeprowadzono dwuletnie badania rakotwórczości na gryzoniach, które ujawniły określone zmiany patologiczne². U szczurów stwierdzono występowanie nowotworów neuroendokrynnych oraz brodawczaków płaskonabłonkowych w przedżołądku. Dogłębna analiza mechanizmu powstawania rakowiaków żołądka pod wpływem podstawionych benzoimidazoli (do których należy pantoprazol) wykazała, że jest to reakcja wtórna, wynikająca ze znaczącego zwiększenia stężenia gastryny w surowicy szczurów podczas długotrwałego stosowania dużych dawek leku³.

Badania te ujawniły również zwiększoną liczbę przypadków guzów wątroby u szczurów oraz u samic myszy, co interpretowano jako efekt intensywnego metabolizmu pantoprazolu w wątrobie tych zwierząt⁴.

U szczurów otrzymujących najwyższe dawki pantoprazolu (200 mg/kg mc.) zaobserwowano niewielkie zwiększenie częstości występowania zmian nowotworowych w tarczycy. Zjawisko to związane jest z indukowanymi przez pantoprazol zmianami w metabolizmie tyroksyny w wątrobie szczurów. Biorąc pod uwagę, że dawki terapeutyczne stosowane u ludzi są znacząco niższe, nie przewiduje się wystąpienia żadnych działań niepożądanych dotyczących gruczołu tarczowego⁵.

Wpływ na rozwój prenatalny i postnatalny

W badaniach dotyczących wpływu pantoprazolu na reprodukcję u szczurów w okresie około-poporodowym, skupiających się na ocenie rozwoju kości potomstwa, zaobserwowano oznaki toksyczności u młodych osobników przy ekspozycji (Cmax) odpowiadającej około 2-krotności ekspozycji klinicznej u ludzi. Objawy toksyczności obejmowały:⁶

• Zwiększoną śmiertelność potomstwa
• Niższą średnią masę ciała
• Niższy średni przyrost masy ciała
• Zmniejszony wzrost kości

Istotnym jest fakt, że pod koniec fazy rekonwalescencji parametry kostne były podobne we wszystkich badanych grupach, a masy ciała wykazywały tendencję do powrotu do normy po zakończeniu okresu podawania leku. Zwiększoną śmiertelność obserwowano jedynie u młodych szczurów przed zakończeniem karmienia mlekiem matki (w wieku do 21 dni), co w przybliżeniu odpowiada ludzkim niemowlętom do 2 roku życia⁷. Znaczenie tej obserwacji dla populacji dzieci i młodzieży nie zostało jednoznacznie określone.

Warto podkreślić, że wcześniejsze badanie przeprowadzone na szczurach w okresie okołoporodowym, z zastosowaniem nieznacznie mniejszych dawek pantoprazolu (3 mg/kg mc.), nie wykazało żadnych działań niepożądanych w porównaniu do niskiej dawki 5 mg/kg mc. zastosowanej w późniejszym badaniu⁸.

Wpływ na rozród i rozwój płodu

Przeprowadzone badania przedkliniczne nie wykazały zaburzeń płodności ani działania teratogennego pantoprazolu, co wskazuje na brak negatywnego wpływu substancji na zdolności rozrodcze oraz rozwój płodu⁹.

Badania poświęcone analizie przenikania pantoprazolu przez barierę łożyskową u szczurów wykazały zwiększone przenikanie leku do krążenia płodowego w zaawansowanej ciąży. W konsekwencji stężenie pantoprazolu u płodu ulega zwiększeniu w okresie bezpośrednio poprzedzającym poród¹⁰.

Interpretacja wyników badań przedklinicznych

Wyniki badań przedklinicznych pantoprazolu należy interpretować w kontekście znaczących różnic między metabolizmem zwierzęcym a ludzkim. Zmiany nowotworowe obserwowane u gryzoni, szczególnie przy ekspozycji znacznie przekraczającej dawki terapeutyczne stosowane u ludzi, wynikają z mechanizmów specyficznych gatunkowo (np. wpływ na gospodarkę gastrynową, metabolizm wątrobowy czy zmiany w metabolizmie tarczycy). Całościowa ocena danych przedklinicznych potwierdza akceptowalny profil bezpieczeństwa pantoprazolu w dawkach stosowanych w terapii u ludzi.