Właściwości farmakodynamiczne

Oksaliplatyna, substancja czynna produktu leczniczego Oxaliplatin Kabi, należy do grupy farmakoterapeutycznej L01XA03 – pozostałe leki przeciwnowotworowe, związki platyny. Jest to lek o szerokim spektrum działania przeciwnowotworowego, charakteryzujący się unikalną budową chemiczną i specyficznym mechanizmem działania.¹

Budowa chemiczna

Oksaliplatyna reprezentuje nową grupę leków opartych na związkach platyny, w których atom platyny tworzy kompleks z 1,2-diaminocykloheksanem (DACH) oraz grupą szczawianową. Pod względem stereochemicznym oksaliplatyna jest pojedynczym enancjomerem o konfiguracji (SP-4-2)-[(1R,2R)-cykloheksano-1,2-diamino-kN, kN’] [etanedioato(2-)-kO1, kO2] platyny. Ta specyficzna struktura chemiczna odpowiada za unikalne właściwości farmakologiczne leku.²

Mechanizm działania

Dokładny mechanizm działania oksaliplatyny nie został w pełni wyjaśniony, jednak badania wykazały, że podstawą jej działania przeciwnowotworowego jest tworzenie połączeń z DNA. Uwodnione pochodne powstające w następstwie biotransformacji oksaliplatyny wchodzą w interakcje z DNA, tworząc połączenia krzyżowe zarówno wewnątrz, jak i pomiędzy łańcuchami DNA. Prowadzi to do przerwania syntezy DNA, co w efekcie wywołuje działanie cytotoksyczne i przeciwnowotworowe.³

Aktywność przeciwnowotworowa

Oksaliplatyna wykazuje szerokie spektrum działania cytotoksycznego w badaniach in vitro oraz wyraźną aktywność przeciwnowotworową in vivo w różnych układach modelowych guzów, w szczególności w modelach raka okrężnicy i odbytu u człowieka. Co istotne z klinicznego punktu widzenia, oksaliplatyna wykazuje aktywność zarówno in vitro, jak i in vivo w różnych modelach opornych na cisplatynę, co sugeruje brak krzyżowej oporności z innymi związkami platyny.⁴

Badania wykazały również synergistyczne działanie cytotoksyczne oksaliplatyny podawanej w skojarzeniu z 5-fluorouracylem (5-FU), co jest istotną podstawą schematów chemioterapeutycznych stosowanych w praktyce klinicznej, określanych jako schematy FOLFOX.⁵

Skuteczność kliniczna

Rak jelita grubego z przerzutami

Skuteczność kliniczna oksaliplatyny w leczeniu raka okrężnicy i odbytu z przerzutami została potwierdzona w trzech kluczowych badaniach klinicznych, w których oceniano oksaliplatynę w dawce 85 mg/m² pc. podawaną co dwa tygodnie w skojarzeniu z 5-fluorouracylem/kwasem folinowym (5-FU/FA):⁶

• Badanie EFC2962 (III faza) – randomizowane badanie dwuramienne porównujące schemat FOLFOX4 (oksaliplatyna w skojarzeniu z 5-FU/FA) ze schematem LV5FU2 (tylko 5-FU/FA) w leczeniu pierwszego rzutu u 420 pacjentów (po 210 w każdej grupie).⁷
• Badanie EFC4584 (III faza) – randomizowane badanie trójramienne z udziałem 821 pacjentów, u których nie wystąpiła odpowiedź na wcześniejsze leczenie irynotekanem w skojarzeniu z 5-FU/FA. Pacjenci otrzymywali: LV5FU2 (n=275), oksaliplatynę w monoterapii (n=275) lub schemat FOLFOX4 (n=271).⁸
• Badanie EFC2964 (II faza) – jednoramienne badanie bez grupy kontrolnej, w którym 57 pacjentów opornych na leczenie 5-FU/FA otrzymywało schemat FOLFOX4.⁹

Wyniki dwóch randomizowanych badań klinicznych (EFC2962 i EFC4584) jednoznacznie wykazały przewagę oksaliplatyny stosowanej w schemacie FOLFOX4 nad monoterapią 5-FU/FA (LV5FU2) w zakresie wskaźnika odpowiedzi oraz przeżycia bez progresji choroby (PFS)/czasu do wystąpienia progresji (TTP). W badaniu EFC4584 obejmującym pacjentów wcześniej leczonych, nie uzyskano jednak statystycznie znamiennej różnicy w medianie ogólnego przeżycia pomiędzy grupami leczonymi schematem FOLFOX4 a LV5FU2.¹⁰

Wskaźniki skuteczności

Szczegółowa analiza wskaźników odpowiedzi na leczenie w badaniu pierwszego rzutu EFC2962 wykazała, że schemat FOLFOX4 osiągnął 49% (95% CI: 42-56%) odpowiedzi w porównaniu do 22% (95% CI: 16-27%) w przypadku schematu LV5FU2, przy wartości p=0,0001. W badaniu EFC4584 obejmującym pacjentów wcześniej leczonych, wskaźniki odpowiedzi wynosiły odpowiednio 11,1% (95% CI: 7,6-15,5%) dla FOLFOX4, 0,7% (95% CI: 0,0-2,7%) dla LV5FU2 i 1,1% (95% CI: 0,2-3,2%) dla oksaliplatyny w monoterapii (p<0,0001). Wśród pacjentów opornych na 5-FU/FA w badaniu EFC2964, wskaźnik odpowiedzi na schemat FOLFOX4 wynosił 23% (95% CI: 13-36%).<sup data-drug="Oxaliplatin Kabi" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Wskaźnik odpowiedzi, % (95% przedział ufności) niezależna ocena radiologiczna, analiza całej zaplanowanej do leczenia populacji (ITT) LV5FU2: 22 (16-27) FOLFOX4: 49 (42-56) Oksaliplatyna w monoterapii: Nie dotyczy Wartość p = 0,0001 Pacjenci wcześniej leczeni EFC4584: 0,7 (0,0-2,7), 11,1 (7,6-15,5), 1,1 (0,2-3,2) Ocena odpowiedzi co 6 tygodni. Wartość p 11

Analizując medianę przeżycia bez progresji choroby (PFS)/czas do wystąpienia progresji (TTP), w badaniu EFC2962 wykazano znaczącą przewagę schematu FOLFOX4 (8,2 miesiąca, 95% CI: 7,2-8,8) nad LV5FU2 (6,0 miesięcy, 95% CI: 5,5-6,5), przy p=0,0003. W badaniu EFC4584 czas do progresji (TTP) wynosił 5,3 miesiąca (95% CI: 4,7-6,1) dla FOLFOX4, 2,6 miesiąca (95% CI: 1,8-2,9) dla LV5FU2 i 2,1 miesiąca (95% CI: 1,6-2,7) dla oksaliplatyny w monoterapii (p<0,0001). W badaniu EFC2964 mediana PFS wyniosła 5,1 miesiąca (95% CI: 3,1-5,7).<sup data-drug="Oxaliplatin Kabi" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Mediana PFS/TTP, miesiące (95% przedział ufności) niezależna ocena radiologiczna analiza ITT (ang. intention-to-treat) LV5FU2: 6,0 (5,5-6,5) FOLFOX4: 8,2 (7,2-8,8) Oksaliplatyna w monoterapii: Nie dotyczy Wartość p (log-rank) = 0,0003 Pacjenci wcześniej leczeni EFC4584 (TTP) (oporni na CPT-11 + 5-FU/FA): 2,6 (1,8-2,9), 5,3 (4,7-6,1), 2,1 (1,6-2,7) Wartość p (log-rank) 12

W kontekście mediany ogólnego przeżycia (OS), w badaniu pierwszego rzutu EFC2962 zaobserwowano numeryczną przewagę schematu FOLFOX4 (16,2 miesiąca, 95% CI: 14,7-18,2) nad LV5FU2 (14,7 miesiąca, 95% CI: 13,0-18,2), jednak różnica ta nie osiągnęła istotności statystycznej (p=0,12). W badaniu EFC4584 mediana OS wynosiła 9,9 miesiąca (95% CI: 9,1-10,5) dla FOLFOX4, 8,8 miesiąca (95% CI: 7,3-9,3) dla LV5FU2 i 8,1 miesiąca (95% CI: 7,2-8,7) dla oksaliplatyny w monoterapii (p=0,09). W badaniu EFC2964 mediana OS wyniosła 10,8 miesiąca (95% CI: 9,3-12,8).¹³

Jakość życia i objawy choroby

Szczególnie istotne obserwacje dotyczące jakości życia pacjentów potwierdzono w badaniu EFC4584, gdzie u pacjentów wcześniej leczonych, u których występowały objawy choroby, odnotowano znacząco wyższy odsetek poprawy objawów związanych z chorobą w grupie otrzymującej schemat FOLFOX4 (27,7%) w porównaniu do grupy LV5FU2 (14,6%), przy p=0,0033. Natomiast w badaniu EFC2962 z udziałem pacjentów nieleczonych wcześniej, nie stwierdzono statystycznie znamiennych różnic pomiędzy grupami w ogólnej ocenie jakości życia, chociaż w grupie kontrolnej raportowano lepsze wyniki w zakresie ogólnego stanu zdrowia i bólu, podczas gdy w grupie otrzymującej oksaliplatynę częściej występowały nudności i wymioty.¹⁴

Leczenie uzupełniające

Skuteczność oksaliplatyny w leczeniu uzupełniającym raka okrężnicy oceniono w randomizowanym badaniu III fazy MOSAIC (EFC3313), które objęło 2246 pacjentów po całkowitej resekcji guza okrężnicy. Pacjenci zostali przydzieleni do dwóch grup: otrzymujących LV5FU2 (n=1123, 448 w stadium II/Duke B2 i 675 w stadium III/Duke C) lub schemat FOLFOX4 (n=1123, 451 w stadium II/Duke B2 i 672 w stadium III/Duke C).¹⁵

Badanie MOSAIC wykazało ogólną znamienną korzyść w zakresie przeżycia 3-letniego bez objawów choroby w grupie pacjentów leczonych schematem FOLFOX4 w porównaniu do grupy LV5FU2. Mediana okresu obserwacji wyniosła 44,2 miesiące, a wszyscy pacjenci byli obserwowani przez co najmniej 3 lata.¹⁶

Analiza w podgrupach wykazała, że główna korzyść ze stosowania schematu FOLFOX4 dotyczyła pacjentów w stadium III (Duke C), u których odnotowano istotną statystycznie poprawę przeżycia 3-letniego bez objawów choroby (72,8% vs 65,8%, HR=0,75, p=0,002). Natomiast w grupie pacjentów w stadium II (Duke B2) różnica (87,4% vs 84,3%, HR=0,79, p=0,151) nie osiągnęła istotności statystycznej.¹⁷

Ogólne przeżycie w leczeniu uzupełniającym

Podczas analizy przeżycia 3-letniego bez objawów choroby, co stanowiło pierwszorzędowy punkt końcowy badania MOSAIC, 85,1% pacjentów pozostawało przy życiu w grupie leczonej schematem FOLFOX4 w porównaniu do 83,8% w grupie LV5FU2. Oznacza to ogólne zmniejszenie ryzyka zgonu o 10% na korzyść schematu FOLFOX4, jednak różnica ta nie była znamienna statystycznie (HR=0,90). W analizie podgrup wskaźniki przeżycia całkowitego wyniosły: w stadium II (Duke B2) – 92,2% dla FOLFOX4 vs 92,4% dla LV5FU2 (HR=1,01), a w stadium III (Duke C) – 80,4% dla FOLFOX4 vs 78,1% dla LV5FU2 (HR=0,87).¹⁸

Stosowanie w populacji pediatrycznej

Oksaliplatyna była oceniana w populacji dzieci i młodzieży w ramach kilku badań klinicznych: dwóch badań I fazy z udziałem 69 pacjentów oraz dwóch badań II fazy z udziałem 166 pacjentów. Łącznie ocenie poddano 235 pacjentów pediatrycznych (w wieku od 7 miesięcy do 22 lat) z guzami litymi. Skuteczność oksaliplatyny w populacji dzieci i młodzieży nie została jednak potwierdzona, a oba badania II fazy zostały przedwcześnie zakończone z powodu braku odpowiedzi guza na leczenie.¹⁹