Właściwości farmakokinetyczne oksaliplatyny

Oksaliplatyna to związek platyny stosowany w leczeniu onkologicznym, dostępny w postaci koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji o stężeniu 5 mg/ml. Poniżej przedstawiono szczegółową charakterystykę właściwości farmakokinetycznych tego leku, z uwzględnieniem procesów wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji oraz specyfiki farmakokinetyki w różnych grupach pacjentów.¹

Wchłanianie i dystrybucja

Ze względu na dożylną drogę podania, biodostępność oksaliplatyny wynosi 100%. Właściwości farmakokinetyczne określono dla platyny podlegającej ultrafiltracji, która stanowi mieszaninę wszystkich rodzajów niezwiązanej, czynnej i nieaktywnej platyny. Dane farmakokinetyczne zebrano podczas podawania leku w dwóch schematach dawkowania:²

• 85 mg/m² pc. co 2 tygodnie przez 1-3 cykle
• 130 mg/m² pc. co 3 tygodnie przez 1-5 cykli

Wartości Cmax i AUC0-48 określono w 3. cyklu dla dawki 85 mg/m² pc. oraz w 5. cyklu dla dawki 130 mg/m² pc. Parametry AUC, Vss i CL określano w 1. cyklu terapii. Analizę niekompartmentową zastosowano do określenia Cmax, AUC, AUC0-48, Vss i CL, natomiast czasy półtrwania (t1/2α, t1/2β, t1/2γ) określono metodą analizy kompartmentowej łącząc dane z cykli 1-3.³

Po zakończeniu 2-godzinnej infuzji oksaliplatyny, tylko 15% podanej platyny znajduje się w krążeniu układowym, natomiast pozostałe 85% szybko przenika do tkanek lub jest wydalane z moczem. Charakterystyczną cechą oksaliplatyny jest jej nieodwracalne wiązanie się z czerwonymi krwinkami i białkami osocza, głównie albuminami. To powoduje, że okresy półtrwania w tych strukturach są zbliżone do fizjologicznego czasu życia erytrocytów oraz albumin. Średni okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji we krwi i w komórkach krwi wynosi 771 godzin (zakres 589-1296 godzin).⁴

Ważną obserwacją kliniczną jest brak kumulacji leku w ultrafiltracie osocza przy dawkowaniu 85 mg/m² pc. co 2 tygodnie lub 130 mg/m² pc. co 3 tygodnie. Stan równowagi w tej macierzy osiągany jest już po pierwszym cyklu podania leku. Zmienność parametrów farmakokinetycznych, zarówno wewnątrz- jak i międzyosobnicza, jest generalnie na niskim poziomie.⁵

Metabolizm

Biotransformacja oksaliplatyny zachodzi głównie na drodze nieenzymatycznej. Badania in vitro wskazują, że rozpad leku następuje bez udziału enzymów, a układ cytochromu P450 nie bierze udziału w metabolizmie pierścienia diaminocykloheksanu (DACH). Co istotne, oksaliplatyna podlega intensywnej biotransformacji w organizmie pacjenta – po zakończeniu 2-godzinnej infuzji w ultrafiltracie osocza nie stwierdza się leku w postaci niezmienionej.⁶

W krążeniu układowym w późniejszym czasie po podaniu leku wykrywa się kilka produktów biotransformacji, w tym:

• cytotoksyczne pochodne platyny z pierścieniem diaminocykloheksanowym (DACH):
  • pochodne monochlorowe
  • pochodne dichlorowe
  • pochodne diwodzianowe
• liczne nieaktywne związki sprzężone

⁷

Eliminacja

Główną drogą eliminacji oksaliplatyny jest wydalanie przez nerki. Platyna jest wydalana przede wszystkim z moczem, przy czym klirens nerkowy najintensywniej zachodzi w ciągu pierwszych 48 godzin po podaniu leku. Po 5 dobach od podania produktu około 54% całkowitej dawki oksaliplatyny można wykryć w moczu, natomiast mniej niż 3% w kale.<sup data-drug="Oxaliplatin Kabi" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Platyna jest głównie wydalana z moczem, z klirensem nerkowym głównie w okresie 48 godzin po podaniu produktu leczniczego. Po 5 dobach około 54% całkowitej dawki było wykrywane w moczu i 8

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Przeprowadzono badania oceniające wpływ zaburzeń czynności nerek na dystrybucję oksaliplatyny. Lek podawano pacjentom z różnym stopniem wydolności nerek:^{80 ml/minutę, n=12), pacjentom z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 50-80 ml/minutę, n=13), pacjentom z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 30-49 ml/minutę, n=11) oraz pacjentom z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek w dawce 65 mg/m² pc. (klirens kreatyniny 9}

• Pacjenci z prawidłową czynnością nerek (klirens kreatyniny >80 ml/min, n=12) – dawka 85 mg/m² pc.
• Pacjenci z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 50-80 ml/min, n=13) – dawka 85 mg/m² pc.
• Pacjenci z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 30-49 ml/min, n=11) – dawka 85 mg/m² pc.
• Pacjenci z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min, n=5) – dawka 65 mg/m² pc.

Mediana ekspozycji na lek wyniosła odpowiednio 9, 4, 6 i 3 cykle w powyższych grupach pacjentów. Dane farmakokinetyczne z pierwszego cyklu uzyskano od 11, 13, 10 i 4 pacjentów w poszczególnych grupach.¹⁰

Wraz z pogarszaniem się czynności nerek zaobserwowano następujące zmiany parametrów farmakokinetycznych:¹¹

• Wzrost wartości AUC oraz AUC/dawka w ultrafiltracie osocza
• Spadek wartości klirensu całkowitego (CL)
• Spadek klirensu nerkowego
• Zmniejszenie objętości dystrybucji w stanie równowagi (Vss)

Efekty te były szczególnie wyraźne w (niewielkiej) grupie pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Szacunkowe średnie stosunki wartości AUC/dawka w poszczególnych grupach w porównaniu do pacjentów z prawidłową czynnością nerek (z 90% przedziałem ufności) wyniosły:¹²

• Łagodne zaburzenia czynności nerek: 1,36 (1,08-1,71)
• Umiarkowane zaburzenia czynności nerek: 2,34 (1,82-3,01)
• Ciężkie zaburzenia czynności nerek: 4,81 (3,49-6,64)

Wydalanie oksaliplatyny wykazuje silną korelację z klirensem kreatyniny. W porównaniu do pacjentów z prawidłową czynnością nerek, całkowity klirens platyny w ultrafiltracie osocza uległ zmniejszeniu o:¹³

• 26% u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek
• 57% u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek
• 79% u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek

Podobnie, klirens nerkowy platyny w ultrafiltracie osocza uległ zmniejszeniu o:¹⁴

• 30% u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek
• 65% u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek
• 84% u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek

Dodatkowo, wraz z pogarszaniem się czynności nerek obserwowano wydłużenie okresu półtrwania platyny w ultrafiltracie osocza, szczególnie wyraźne u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Mimo ograniczonej liczby pacjentów z ciężką dysfunkcją nerek, dane te są istotne klinicznie i powinny być brane pod uwagę przy przepisywaniu oksaliplatyny pacjentom z zaburzeniami czynności nerek.¹⁵