Właściwości farmakodynamiczne meropenemu – charakterystyka ogólna

Meropenem, substancja czynna produktu leczniczego Meropenem AptaPharma, należy do grupy farmakoterapeutycznej antybiotyków karbapenemowych stosowanych ogólnie, oznaczonej kodem ATC: J01DH02. Lek dostępny jest w postaci krystalicznego proszku barwy białej do jasnożółtej, przeznaczonego do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, w dawkach 500 mg i 1000 mg.¹

Mechanizm działania

Meropenem wykazuje działanie bakteriobójcze poprzez hamowanie syntezy ściany komórkowej bakterii Gram-dodatnich i Gram-ujemnych. Mechanizm ten opiera się na wiązaniu się meropenemu z białkami wiążącymi penicyliny (PBP, ang. penicillin binding protein), co prowadzi do zaburzenia strukturalnej integralności ściany komórkowej i w konsekwencji do śmierci komórki bakteryjnej.²

Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne (PK/PD)

Skuteczność działania meropenemu, podobnie jak innych antybiotyków beta-laktamowych, jest najściślej powiązana z czasem, przez który stężenie leku przekracza minimalne stężenie hamujące (MIC) dla danego patogenu. Parametr ten określany jest jako T>MIC. W badaniach na modelach nieklinicznych wykazano optymalną aktywność meropenemu, gdy jego stężenie przekraczające MIC dla patogenu wywołującego zakażenie utrzymywało się przez około 40% czasu między kolejnymi dawkami. Warto zaznaczyć, że cel ten nie został osiągnięty w modelach klinicznych.^{MIC). W modelach nieklinicznych meropenem wykazywał działanie, gdy jego stężenia przekraczające MIC, określone dla drobnoustrojów wywołujących zakażenie, utrzymywały się w osoczu przez około 40% czasu pomiędzy kolejnymi dawkami. Ten cel nie został osiągnięty w modelach klinicznych.”>3}

Mechanizmy oporności

Oporność bakterii na meropenem może rozwijać się na drodze kilku odrębnych mechanizmów:⁴

• Zmniejszona przepuszczalność błony zewnętrznej bakterii Gram-ujemnych – wynikająca z ograniczonego wytwarzania białek porynowych
• Zmniejszone powinowactwo docelowych białek wiążących penicyliny (PBP) do antybiotyku
• Zwiększona ekspresja składowych pompy efflux – systemu aktywnie usuwającego antybiotyki z komórki bakteryjnej
• Wytwarzanie beta-laktamaz zdolnych do hydrolizy karbapenemów

Na terenie Unii Europejskiej odnotowano lokalne występowanie skupisk zakażeń wywołanych przez bakterie oporne na karbapenemy.⁵

Oporność krzyżowa

Pomiędzy meropenemem a lekami przeciwbakteryjnymi z grup chinolonów, aminoglikozydów, makrolidów i tetracyklin nie występuje oporność krzyżowa wynikająca z mechanizmu działania. Należy jednak zauważyć, że bakterie mogą rozwinąć oporność na więcej niż jedną grupę antybiotyków jednocześnie, jeśli w mechanizmie jej powstawania uczestniczy zmniejszenie przepuszczalności błony komórkowej i/lub zwiększona aktywność pompy efflux.⁶

Wartości graniczne MIC

Europejska Komisja ds. Testowania Wrażliwości Drobnoustrojów (EUCAST) określiła wartości graniczne MIC (minimal inhibitory concentration) dla meropenemu, które pozwalają na klasyfikację drobnoustrojów jako wrażliwe lub oporne na działanie tego antybiotyku.⁷

Uwagi dotyczące wartości granicznych (wg EUCAST, wersja 11.0, 2021-01-01):⁸

1. Nie dotyczy zapalenia opon mózgowych (meropenem jest jedynym karbapenemem stosowanym w leczeniu zapalenia opon mózgowych)
2. Meropenem jest jedynym karbapenemem stosowanym w leczeniu zapalenia opon mózgowych
3. O wrażliwości gronkowców na karbapenemy wnioskuje się na podstawie wrażliwości na cefoksytynę
4. O wrażliwości paciorkowców beta-hemolizujących grup A, B, C, i G na karbapenemy wnioskuje się na podstawie ich wrażliwości na benzylopenicylinę
5. Niewrażliwe izolaty są rzadkie lub jeszcze takich nie zgłaszano. Należy potwierdzić identyfikację i wynik badania antybiotykowrażliwości każdego takiego izolatu a izolat wysłać do laboratorium referencyjnego

Oznaczenie „–” wskazuje, że oznaczanie lekowrażliwości nie jest zalecane, ponieważ drobnoustroje nie są odpowiednim celem dla terapii tym produktem leczniczym. Izolaty bakterii można zgłaszać jako oporne bez uprzedniego badania wrażliwości.⁹

Należy pamiętać, że rozpowszechnienie nabytej oporności na meropenem może różnić się geograficznie oraz zmieniać w czasie dla poszczególnych gatunków drobnoustrojów. Z tego względu przy leczeniu ciężkich zakażeń istotne jest uwzględnienie lokalnych danych dotyczących występowania oporności. W przypadkach, gdy lokalne występowanie oporności jest na tyle duże, że skuteczność leku staje się wątpliwa, wskazane jest skorzystanie z konsultacji eksperta.¹⁰

Spektrum aktywności przeciwbakteryjnej

Gatunki zazwyczaj wrażliwe

Spektrum działania meropenemu obejmuje szeroki zakres bakterii Gram-dodatnich, Gram-ujemnych oraz bakterii beztlenowych:¹¹

Tlenowe bakterie Gram-dodatnie:

• Enterococcus faecalis
• Staphylococcus aureus (metycylino-wrażliwe)
• Inne gatunki Staphylococcus (metycylino-wrażliwe), w tym Staphylococcus epidermidis
• Streptococcus agalactiae (grupa B)
• Grupa Streptococcus milleri (S. anginosus, S. constellatus i S. intermedius)
• Streptococcus pneumoniae
• Streptococcus pyogenes (grupa A)

Tlenowe bakterie Gram-ujemne:

• Citrobacter freundii
• Citrobacter koseri
• Enterobacter aerogenes
• Enterobacter cloacae
• Escherichia coli
• Haemophilus influenzae
• Klebsiella oxytoca
• Klebsiella pneumoniae
• Morganella morganii
• Neisseria meningitidis
• Proteus mirabilis
• Proteus vulgaris
• Serratia marcescens

Beztlenowe bakterie Gram-dodatnie:

• Clostridium perfringens
• Peptoniphilus asaccharoliticus
• Peptostreptococcus spp. (w tym P. micros, P. anaerobius, P. magnus)

Beztlenowe bakterie Gram-ujemne:

• Bacteroides caccae
• Grupa Bacteroides fragilis
• Prevotella bivia
• Prevotella disiens

Gatunki, wśród których problemem może być oporność nabyta

Tlenowe bakterie Gram-dodatnie:

• Enterococcus faecium

Tlenowe bakterie Gram-ujemne:

• Acinetobacter spp.
• Burkholderia cepacia
• Pseudomonas aeruginosa

Organizmy o oporności naturalnej

Tlenowe bakterie Gram-ujemne:

• Stenotrophomonas maltophilia
• Legionella spp.

Inne drobnoustroje:

• Chlamydiophila pneumoniae
• Chlamydophila psittaci
• Coxiella burnetti
• Mycoplasma pneumoniae

Warto podkreślić, że wszystkie gronkowce oporne na metycylinę (MRSA) wykazują również oporność na meropenem. Ponadto, w niektórych krajach Unii Europejskiej odsetek szczepów opornych na meropenem może przekraczać 50% dla poszczególnych gatunków.¹²

Zastosowanie w nosacizmie i melioidozie

Stosowanie meropenemu u ludzi w leczeniu nosacizny i melioidozy opiera się na danych dotyczących wrażliwości drobnoustrojów Burkholderia mallei oraz Burkholderia pseudomallei uzyskanych w badaniach in vitro oraz na ograniczonych danych klinicznych. W tych przypadkach lekarz prowadzący powinien zapoznać się z krajowymi i/lub międzynarodowymi dokumentami zawierającymi uzgodnienia dotyczące leczenia tych rzadkich, ale poważnych zakażeń.¹³