Właściwości farmakokinetyczne meropenemu – wprowadzenie

Meropenem, aktywna substancja w produkcie Meropenem AptaPharma, charakteryzuje się specyficznym profilem farmakokinetycznym, który determinuje jego zastosowanie kliniczne. Lek występuje w postaci trójwodnego meropenemu w dawkach 500 mg i 1000 mg jako proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji. Farmakokinetyka meropenemu obejmuje procesy wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i wydalania, które zostały dokładnie zbadane w różnych grupach pacjentów.¹

Podstawowe parametry farmakokinetyczne

U osób zdrowych meropenem charakteryzuje się średnim okresem półtrwania wynoszącym około 1 godziny. Średnia objętość dystrybucji wynosi około 0,25 l/kg (11-27 l), natomiast średni klirens 287 ml/min przy dawce 250 mg, obniżając się do 205 ml/min przy dawce 2 g. Po podaniu 30-minutowym wlewem dawek 500 mg, 1000 mg i 2000 mg, średnie maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) osiąga odpowiednio około 23, 49 i 115 μg/ml, a odpowiadające wartości AUC wynoszą 39,3; 62,3 i 153 μg·h/ml. W przypadku krótszej infuzji (5 minut) wartości Cmax są wyższe – 52 μg/ml dla dawki 500 mg i 112 μg/ml dla dawki 1000 mg.²

Ważnym aspektem farmakokinetyki meropenemu jest brak kumulacji leku przy wielokrotnym podawaniu co 8 godzin osobom z prawidłową czynnością nerek. Badania u pacjentów pooperacyjnych z zakażeniami w obrębie jamy brzusznej, którym podawano 1000 mg meropenemu co 8 godzin, wykazały, że Cmax i okres półtrwania są porównywalne do wartości obserwowanych u osób zdrowych, jednak z większą objętością dystrybucji wynoszącą 27 l.³

Dystrybucja meropenemu w organizmie

Wiązanie meropenemu z białkami osocza jest niewielkie i wynosi średnio około 2%, pozostając niezależne od stężenia leku. Po szybkim podaniu (w czasie 5 minut lub krótszym) farmakokinetyka przyjmuje charakter dwuwykładniczy, choć jest to mniej wyraźne przy dłuższej infuzji trwającej 30 minut.⁴

Meropenem charakteryzuje się bardzo dobrą penetracją do tkanek i płynów ustrojowych. Lek skutecznie przenika do takich struktur jak:

• płuca i wydzielina oskrzelowa
• żółć
• płyn mózgowo-rdzeniowy
• tkanki żeńskich narządów rozrodczych
• skóra, powięzi i mięśnie
• wysięk w jamie otrzewnej

Ta szeroka dystrybucja odpowiada za skuteczność kliniczną w leczeniu różnorodnych zakażeń w wielu lokalizacjach anatomicznych.⁵

Metabolizm meropenemu

Meropenem podlega metabolizmowi poprzez hydrolizę pierścienia beta-laktamowego, co prowadzi do powstania nieczynnego mikrobiologicznie metabolitu. W badaniach in vitro wykazano, że meropenem charakteryzuje się mniejszą wrażliwością na hydrolizę przez ludzką dehydropeptydazę-I (DHP-I) w porównaniu do imipenemem. Ta właściwość sprawia, że podczas terapii meropenemem nie jest konieczne jednoczesne stosowanie inhibitora DHP-I, co upraszcza schemat leczenia.⁶

Eliminacja meropenemu

Główną drogą eliminacji meropenemu jest wydalanie nerkowe. Około 70% (50-75%) dawki jest wydalane w niezmienionej postaci w ciągu 12 godzin. Kolejne 28% podanej dawki jest wykrywane w postaci mikrobiologicznie nieczynnego metabolitu. Tylko niewielka ilość, około 2% dawki, jest wydalana z kałem.⁷

Mechanizm wydalania nerkowego meropenemu obejmuje zarówno filtrację kłębuszkową, jak i wydzielanie w kanalikach nerkowych, co potwierdzają wartości klirensu nerkowego oraz wyniki badań z udziałem probenecydu.⁸

Farmakokinetyka w specjalnych grupach pacjentów

Pacjenci z niewydolnością nerek

U pacjentów z niewydolnością nerek obserwuje się istotne zmiany w parametrach farmakokinetycznych meropenemu. Pole pod krzywą stężenia leku w czasie (AUC) zwiększa się proporcjonalnie do stopnia upośledzenia funkcji nerek, a okres półtrwania ulega wydłużeniu. W porównaniu do osób z prawidłową czynnością nerek (CrCl >80 ml/min), AUC wzrasta:<sup data-drug="Meropenem AptaPharma" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="W przypadku niewydolności nerek zwiększa się dla meropenemu AUC stężenia w osoczu i wydłuża się okres półtrwania. Odnotowano, że AUC zwiększało się 2,4-krotnie u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością nerek (CrCl 33-74 ml/min), 5-krotnie w przypadku ciężkiej niewydolności nerek (CrCl 4-23 ml/min) i 10-krotnie u pacjentów poddawanych hemodializie (CrCl 80 ml/min).”>9

• 2,4-krotnie u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością nerek (CrCl 33-74 ml/min)
• 5-krotnie w przypadku ciężkiej niewydolności nerek (CrCl 4-23 ml/min)
• 10-krotnie u pacjentów poddawanych hemodializie (CrCl <2 ml/min)

Równocześnie z podwyższeniem stężenia meropenemu, znacząco wzrasta wartość AUC dla nieaktywnych mikrobiologicznie metabolitów z otwartym pierścieniem. Z uwagi na te zmiany farmakokinetyczne, u pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek zalecana jest modyfikacja dawkowania.¹⁰

Istotnym aspektem farmakokinetyki meropenemu u pacjentów z niewydolnością nerek jest możliwość jego eliminacji podczas hemodializy. Klirens meropenemu podczas hemodializy jest około 4-krotnie większy niż u pacjentów z bezmoczem, co wskazuje na skuteczność tej metody w usuwaniu leku z organizmu.¹¹

Pacjenci z niewydolnością wątroby

Badania farmakokinetyczne przeprowadzone u pacjentów z poalkoholową marskością wątroby wykazały brak istotnego wpływu choroby wątroby na farmakokinetykę meropenemu po podaniu wielokrotnych dawek. Oznacza to, że u pacjentów z niewydolnością wątroby nie jest wymagana modyfikacja dawkowania, o ile nie współistnieją u nich zaburzenia czynności nerek.¹²

Populacja pacjentów dorosłych

W badaniach farmakokinetycznych nie zaobserwowano istotnych różnic między osobami chorymi a zdrowymi przy porównywalnej czynności nerek. Model populacyjny opracowany na podstawie danych od 79 pacjentów z zakażeniem w jamie brzusznej lub zapaleniem płuc wykazał zależność między objętością głównego kompartmentu a masą ciała oraz między klirensem a klirensem kreatyniny i wiekiem pacjenta.¹³

Dzieci i młodzież

Profil farmakokinetyczny meropenemu u dzieci i młodzieży został szczegółowo zbadany. Badania przeprowadzone u niemowląt i dzieci z zakażeniami, którym podawano dawki 10, 20 i 40 mg/kg mc., wykazały wartości Cmax zbliżone do obserwowanych u dorosłych po dawkach odpowiednio 500, 1000 i 2000 mg.¹⁴

Dane farmakokinetyczne są spójne dla różnych dawek i okresów półtrwania, podobne do zaobserwowanych u dorosłych u wszystkich dzieci z wyjątkiem najmłodszych (poniżej 6 miesięcy), u których okres półtrwania wynosi 1,6 godziny. Średnie wartości klirensu meropenemu w poszczególnych grupach wiekowych dzieci wynoszą:<sup data-drug="Meropenem AptaPharma" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Porównanie wykazuje spójne dane farmakokinetyczne dla dawek i okresów półtrwania, podobne do zaobserwowanych u dorosłych u wszystkich dzieci z wyjątkiem najmłodszych (15

• 5,8 ml/min/kg mc. u dzieci w wieku 6-12 lat
• 6,2 ml/min/kg mc. u dzieci w wieku 2-5 lat
• 5,3 ml/min/kg mc. u dzieci w wieku 6-23 miesięcy
• 4,3 ml/min/kg mc. u dzieci w wieku 2-5 miesięcy

Około 60% dawki jest wydalane z moczem w ciągu 12 godzin jako meropenem w niezmienionej postaci, a kolejne 12% w postaci metabolitu. U dzieci z zapaleniem opon mózgowo-rdzeniowych stężenie meropenemu w płynie mózgowo-rdzeniowym osiąga około 20% stężenia w osoczu, przy znaczącej zmienności osobniczej.¹⁶

Farmakokinetyka u noworodków

Badania farmakokinetyczne meropenemu u noworodków wymagających leczenia przeciwzakażeniowego wykazały większy klirens u noworodków w starszym wieku chronologicznym lub ciążowym. Średni biologiczny okres półtrwania wynosi w tej grupie 2,9 godziny.¹⁷

Symulacja Monte Carlo oparta na modelu farmakokinetyki populacyjnej wykazała, że po zastosowaniu dawki 20 mg/kg mc. co 8 godzin osiągnięto 60% T>MIC dla Pseudomonas aeruginosa u 95% noworodków urodzonych przed czasem i u 91% noworodków urodzonych o czasie. Te dane wskazują na skuteczność zaproponowanego schematu dawkowania u noworodków.^{MIC dla P. aeruginosa u 95% noworodków urodzonych przed czasem i u 91% noworodków urodzonych o czasie.”>18}

Osoby w podeszłym wieku

Badania farmakokinetyczne przeprowadzone u osób w podeszłym wieku (65-80 lat) wykazały zmniejszenie klirensu meropenemu w osoczu. Zmniejszenie to koreluje z powiązanym z wiekiem zmniejszeniem klirensu kreatyniny oraz mniej wyraźnym obniżeniem klirensu pozanerkowego.¹⁹

U pacjentów w podeszłym wieku bez umiarkowanych lub ciężkich zaburzeń czynności nerek nie jest konieczna modyfikacja dawkowania. Jednak u pacjentów geriatrycznych z niewydolnością nerek wymagane jest dostosowanie dawki zgodnie z zaleceniami dla pacjentów z niewydolnością nerek.²⁰

Parametry farmakokinetyczne meropenemu – zestawienie