Właściwości farmakokinetyczne bupiwakainy i adrenaliny

Produkt leczniczy Marcaine-Adrenaline 0,5% zawiera jako substancje czynne chlorowodorek bupiwakainy (5 mg/ml) oraz winian adrenaliny w ilości odpowiadającej 5 µg adrenaliny/ml. Poniżej przedstawiono szczegółowe właściwości farmakokinetyczne tego produktu, ze szczególnym uwzględnieniem absorpcji, dystrybucji, metabolizmu oraz eliminacji substancji aktywnych.¹

Parametry fizykochemiczne

Bupiwakaina charakteryzuje się następującymi właściwościami fizykochemicznymi:

• wartość pKa wynosi 8,2
• współczynnik podziału olej-woda wynosi 346 (pomiar w temperaturze 25°C w buforze n-oktanolo-fosforowym o pH 7,4)

Te parametry wpływają na rozpuszczalność i dystrybucję leku w tkankach.²

Absorpcja

Stężenie bupiwakainy w osoczu krwi zależy od kilku kluczowych czynników:

• podanej dawki leku
• drogi podania
• stopnia unaczynienia miejsca podania

Obecność adrenaliny w preparacie wpływa na proces wchłaniania bupiwakainy. Dodatek adrenaliny może zmniejszać maksymalne stężenie bupiwakainy w osoczu, jednak wpływ na czas do wystąpienia stężenia maksymalnego jest zazwyczaj niewielki. Efekt ten różni się w zależności od rodzaju zastosowanego znieczulenia, podanej dawki oraz stężenia.³

U dorosłych pacjentów wpływ adrenaliny na farmakokinetykę bupiwakainy różni się w zależności od rodzaju znieczulenia:

• przy znieczuleniu splotu ramiennego – adrenalina obniża maksymalne stężenia bupiwakainy w osoczu nawet do 50%
• przy znieczuleniu zewnątrzoponowym – adrenalina obniża maksymalne stężenia bupiwakainy w osoczu o 5-25%

⁴

Absorpcja bupiwakainy z przestrzeni zewnątrzoponowej charakteryzuje się dwufazowością i przebiega całkowicie. Okresy półtrwania dla obu faz wynoszą odpowiednio 7 minut i 6 godzin. Mała szybkość wchłaniania ma istotny wpływ na szybkość eliminacji bupiwakainy. W konsekwencji czas półtrwania bupiwakainy po podaniu zewnątrzoponowym jest krótszy niż po podaniu dożylnym.⁵

Dystrybucja

Bupiwakaina charakteryzuje się następującymi parametrami dystrybucji:

• klirens: 0,58 l/min
• objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym: 73 l
• okres półtrwania w fazie eliminacji: 2,7 godziny
• współczynnik ekstrakcji wątrobowej po podaniu dożylnym: 0,38

⁶

Bupiwakaina w znacznym stopniu wiąże się z białkami osocza – aż w 96%, głównie z kwaśną alfa-1-glikoproteiną. Ten wysoki stopień wiązania z białkami wpływa na ilość wolnej, farmakologicznie aktywnej frakcji leku dostępnej w organizmie.⁷

W przypadku ciągłego podawania bupiwakainy w znieczuleniu zewnątrzoponowym obserwuje się zwiększenie całkowitego stężenia leku w osoczu. Jest to skutek zwiększonego stężenia kwaśnej alfa-1-glikoproteiny w okresie pooperacyjnym. Jednak stężenie niezwiązanej, farmakologicznie czynnej bupiwakainy pozostaje na podobnym poziomie zarówno przed operacją, jak i po operacji.⁸

Istotną cechą farmakokinetyczną bupiwakainy jest jej zdolność do przenikania przez barierę łożyskową. Lek łatwo przenika przez łożysko, a stężenie niezwiązanej bupiwakainy jest takie samo u matki jak i u płodu. Należy jednak zauważyć, że całkowite stężenie leku w osoczu jest niższe u płodu, co wynika z mniejszego stopnia wiązania się bupiwakainy z białkami osocza płodu.⁹

Metabolizm

Bupiwakaina podlega intensywnemu metabolizmowi, głównie w wątrobie. Proces ten zależy przede wszystkim od zmian aktywności enzymów wątrobowych, natomiast w mniejszym stopniu od perfuzji wątrobowej.¹⁰

Główne szlaki metaboliczne bupiwakainy obejmują:

• aromatyczne uwodornienie prowadzące do powstania 4-hydroksy-bupiwakainy
• N-dealkilację prowadzącą do powstania PPX (pipekoloxylidide)

Za te przemiany odpowiada głównie izoenzym cytochromu P450 – CYP3A4. Metabolity bupiwakainy charakteryzują się mniejszą aktywnością farmakologiczną w porównaniu do związku macierzystego.¹¹

Podczas ciągłego podawania bupiwakainy, stężenia metabolitów (PPX i 4-hydroksy-bupiwakainy) są niskie w porównaniu do stężenia związku macierzystego.¹²

Eliminacja

Bupiwakaina jest wydalana głównie w postaci metabolitów. Tylko około 1% bupiwakainy jest wydalany w moczu w postaci niezmienionej w ciągu 24 godzin po podaniu. W tym samym czasie około 5% leku jest wydalane w postaci metabolitu PPX.¹³

Farmakokinetyka w populacjach szczególnych

Farmakokinetyka u dzieci

U dzieci w wieku od 1 roku do 7 lat farmakokinetyka bupiwakainy jest podobna do tej obserwowanej u dorosłych. Parametry takie jak absorpcja, dystrybucja, metabolizm i wydalanie nie wykazują istotnych różnic w porównaniu do populacji osób dorosłych.¹⁴