Właściwości farmakokinetyczne enoksaparyny sodowej

Właściwości farmakokinetyczne enoksaparyny sodowej oceniane są głównie w kategoriach czasu utrzymywania się aktywności anty-Xa w osoczu oraz aktywności anty-IIa po zastosowaniu zalecanych dawek. Oznaczenie ilościowe tych aktywności przeprowadza się zwalidowaną metodą amidolityczną. Poniższa charakterystyka przedstawia szczegółowe parametry farmakokinetyczne dla różnych grup pacjentów oraz warunków stosowania leku.¹

Wchłanianie

Bezwzględna biodostępność enoksaparyny sodowej po wstrzyknięciu podskórnym, oparta na aktywności anty-Xa, wynosi około 100%. Maksymalna aktywność anty-Xa w osoczu obserwowana jest po 3-5 godzinach od podania podskórnego i osiąga:²

• około 0,2 j.m./ml po dawce 2000 j.m. (20 mg)
• około 0,4 j.m./ml po dawce 4000 j.m. (40 mg)
• około 1,0 j.m./ml po dawce 100 j.m./kg mc. (1 mg/kg mc.)
• około 1,3 j.m./ml po dawce 150 j.m./kg mc. (1,5 mg/kg mc.)

Przy szybkim wstrzyknięciu dożylnym (bolus) dawki 3000 j.m. (30 mg), a następnie podawaniu podskórnym dawki 100 j.m./kg mc. (1 mg/kg mc.) co 12 godzin, początkowe maksymalne poziomy aktywności anty-Xa wynoszą 1,16 j.m./ml (n=16), osiągając 88% poziomu stanu stacjonarnego. Stan stacjonarny osiągany jest w drugim dniu leczenia.³

W przypadku wielokrotnego podskórnego podawania enoksaparyny:⁴

• przy dawce 4000 j.m. (40 mg) lub 150 j.m./kg mc. (1,5 mg/kg mc.) raz na dobę, stan stacjonarny osiągany jest w 2. dniu leczenia, a średni wskaźnik ekspozycji jest o około 15% większy niż po pojedynczej dawce
• przy dawce 100 j.m./kg mc. (1 mg/kg mc.) dwa razy na dobę, stan stacjonarny osiągany jest w 3. lub 4. dniu leczenia, ze średnią ekspozycją około 65% wyższą niż po pojedynczej dawce oraz ze średnim maksymalnym stężeniem około 1,2 j.m./ml i minimalnym stężeniem około 0,52 j.m./ml⁵

Istotne jest, że objętość wstrzykiwanego produktu i stężenie dawki w zakresie 100-200 mg/ml nie wpływają na właściwości farmakokinetyczne leku. Farmakokinetyka enoksaparyny sodowej wykazuje zależność liniową względem zalecanych dawek, cechując się niewielką zmiennością wewnątrz- i międzyosobniczą. Nie obserwuje się kumulacji leku po wielokrotnym podaniu podskórnym.⁶

Aktywność anty-IIa w osoczu po podskórnym podaniu enoksaparyny jest około 10-krotnie mniejsza w porównaniu do aktywności anty-Xa. Średnia maksymalna aktywność anty-IIa występuje po 3-4 godzinach od wstrzyknięcia podskórnego, osiągając wartości:⁷

• 0,13 j.m./ml przy dawce 100 j.m./kg mc. (1 mg/kg mc.) dwa razy na dobę
• 0,19 j.m./ml przy dawce 150 j.m./kg mc. (1,5 mg/kg mc.) raz na dobę

Dystrybucja

Objętość dystrybucji aktywności anty-Xa enoksaparyny sodowej wynosi około 4,3 litra i jest zbliżona do objętości krwi, co wskazuje na stosunkowo ograniczoną dystrybucję leku poza układ naczyniowy.⁸

Metabolizm

Metabolizm enoksaparyny sodowej zachodzi głównie w wątrobie, gdzie następuje rozpad do cząsteczek o mniejszej masie cząsteczkowej i znacznie zmniejszonej aktywności biologicznej. Proces ten odbywa się poprzez rozerwanie wiązań dwusiarczkowych (desulfacja) i/lub depolimeryzację.⁹

Eliminacja

Enoksaparyna sodowa charakteryzuje się niskim klirensem; średni klirens anty-Xa w osoczu wynosi 0,74 l/h po podaniu dawki 150 j.m./kg mc. (1,5 mg/kg mc.) w 6-godzinnej infuzji dożylnej. Eliminacja jest procesem jednofazowym, a okres półtrwania wynosi:¹⁰

• około 5 godzin po jednokrotnym podaniu podskórnym
• około 7 godzin po wielokrotnym podaniu

Klirens nerkowy aktywnych produktów rozpadu stanowi około 10% podanej dawki, natomiast całkowite wydalanie nerkowe aktywnych i nieaktywnych produktów rozpadu wynosi 40% dawki, co wskazuje na istotny udział dróg pozanerkowych w eliminacji leku.¹¹

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

Badania farmakokinetyki populacyjnej enoksaparyny sodowej wykazały, że właściwości farmakokinetyczne leku u pacjentów w podeszłym wieku z prawidłową czynnością nerek są podobne jak u osób młodszych. Należy jednak pamiętać, że wraz z wiekiem czynność nerek ulega fizjologicznemu pogorszeniu, co może skutkować zmniejszoną eliminacją enoksaparyny u osób starszych.¹²

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów z zaawansowaną marskością wątroby leczonych enoksaparyną sodową w dawce 4000 j.m. (40 mg) raz na dobę zaobserwowano zmniejszenie maksymalnej aktywności anty-Xa, które korelowało ze stopniem nasilenia zaburzeń czynności wątroby (ocenianych według skali Childa-Pugha). Spadek ten był głównie związany ze zmniejszoną syntezą antytrombiny III (ATIII) u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, co wtórnie wpływa na poziom ATIII i skuteczność anty-Xa enoksaparyny.¹³

Zaburzenia czynności nerek

Zaobserwowano liniową zależność pomiędzy klirensem anty-Xa w osoczu a klirensem kreatyniny w stanie stacjonarnym, co wskazuje na zmniejszenie klirensu enoksaparyny u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Ekspozycja na aktywność anty-Xa, wyrażona jako AUC, ulega następującym zmianom w zależności od stopnia zaburzenia czynności nerek:¹⁴

• Łagodne zaburzenia (klirens kreatyniny 50-80 ml/min) – nieznaczne zwiększenie ekspozycji
• Umiarkowane zaburzenia (klirens kreatyniny 30-50 ml/min) – nieznaczne zwiększenie ekspozycji
• Ciężkie zaburzenia (klirens kreatyniny <30 ml/min) – istotne zwiększenie ekspozycji, przeciętnie o 65% w stanie stacjonarnym, po wielokrotnym podskórnym podaniu dawki 4000 j.m. (40 mg) raz na dobę<sup data-drug="Losmina" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 15

Hemodializa

Farmakokinetyka enoksaparyny sodowej u pacjentów poddawanych hemodializie po dożylnym podaniu pojedynczej dawki 25, 50 lub 100 j.m./kg mc. (0,25, 0,50 lub 1,0 mg/kg mc.) jest zbliżona do tej w grupie kontrolnej. Jednak pole powierzchni pod krzywą (AUC) jest dwukrotnie większe niż w grupie kontrolnej, co może wskazywać na zmniejszoną eliminację enoksaparyny u tych pacjentów.¹⁶

Masa ciała

Po wielokrotnym podskórnym podawaniu dawki 150 j.m./kg mc. (1,5 mg/kg mc.) raz na dobę, średnie wartości AUC odzwierciedlające aktywność anty-Xa nieznacznie zwiększają się w stanie stacjonarnym u zdrowych ochotników z nadwagą (BMI 30–48 kg/m²) w porównaniu z osobami o prawidłowej masie ciała. Maksymalny poziom aktywności anty-Xa w osoczu nie ulega jednak zwiększeniu. U pacjentów z otyłością obserwuje się mniejszy klirens skorygowany na masę ciała.¹⁷

Przy stosowaniu dawek nieskorygowanych na masę ciała pacjentów zaobserwowano istotne różnice w ekspozycji na anty-Xa po jednokrotnym podskórnym podaniu dawki 4000 j.m. (40 mg):<sup data-drug="Losmina" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="W przypadku stosowania dawek nieskorygowanych na masę ciała pacjentów stwierdzono, że po jednokrotnym, podskórnym podaniu dawki 4000 j.m. (40 mg) następuje zwiększenie ekspozycji na anty-Xa o 52% u kobiet o niskiej masie ciała (<45 kg) oraz zwiększenie tej ekspozycji w analogicznej grupie mężczyzn (18

• u kobiet o niskiej masie ciała (<45 kg) – zwiększenie ekspozycji o 52%
• u mężczyzn o niskiej masie ciała (<57 kg) – zwiększenie ekspozycji o 27%

Powyższe dane porównano z wartościami odnotowanymi u zdrowych ochotników o prawidłowej masie ciała.

Interakcje farmakokinetyczne

Nie zaobserwowano interakcji farmakokinetycznych pomiędzy enoksaparyną sodową a lekami trombolitycznymi w przypadku ich jednoczesnego podawania, co jest istotną informacją kliniczną, szczególnie w kontekście leczenia ostrych zespołów wieńcowych.¹⁹