Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Losmina

Przy stosowaniu enoksaparyny sodowej (Losmina) należy przestrzegać licznych środków ostrożności oraz uwzględnić specjalne ostrzeżenia, które mają kluczowe znaczenie dla bezpieczeństwa terapii. Prawidłowa identyfikacja produktu, świadomość potencjalnych powikłań oraz ich monitorowanie stanowią podstawę skutecznego i bezpiecznego leczenia tym lekiem przeciwzakrzepowym.¹

Identyfikowalność i ogólne zasady stosowania

Dla zapewnienia właściwej identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy dokładnie dokumentować nazwę oraz numer serii podawanego produktu Losmina. Jest to istotny element bezpieczeństwa farmakoterapii.²

Enoksaparyna sodowa nie może być stosowana zamiennie z innymi heparynami drobnocząsteczkowymi poprzez proste przeliczenie jednostek. Produkty te różnią się między sobą:

• procesem wytwarzania
• masą cząsteczkową
• swoistą aktywnością anty-Xa oraz anty-IIa
• jednostkami i dawkowaniem
• skutecznością kliniczną i profilem bezpieczeństwa

Różnice te skutkują odmienną farmakokinetyką i aktywnością biologiczną (np. aktywnością przeciwtrombinową oraz interakcjami z płytkami krwi). Dlatego należy ściśle przestrzegać specyficznych instrukcji stosowania dla każdego produktu leczniczego.³

Małopłytkowość poheparynowa (HIT)

Stosowanie enoksaparyny jest przeciwwskazane u pacjentów z immunologiczną małopłytkowością poheparynową stwierdzoną w ciągu ostatnich 100 dni lub z obecnością przeciwciał krążących. W przypadku pacjentów z małopłytkowością poheparynową w wywiadzie (>100 dni) bez wykrywalnych przeciwciał krążących, enoksaparynę można stosować jedynie z zachowaniem szczególnej ostrożności, po dokładnej ocenie stosunku korzyści do ryzyka i rozważeniu alternatywnych metod leczenia, takich jak sól sodowa danaparoidu czy lepirudyna.⁵

Ryzyko krwawień

Podobnie jak w przypadku innych leków przeciwzakrzepowych, krwawienie może wystąpić w dowolnej lokalizacji. W przypadku krwawienia należy zidentyfikować jego miejsce oraz wdrożyć odpowiednie leczenie. Enoksaparynę sodową należy stosować ze szczególną ostrożnością w sytuacjach podwyższonego ryzyka krwotoku, takich jak:⁶

• zaburzenia hemostazy – niezdolność organizmu do prawidłowego zatrzymania krwawienia, co może być związane z niedoborem czynników krzepnięcia lub zaburzeniami funkcji płytek krwi
• choroba wrzodowa żołądka i (lub) dwunastnicy w wywiadzie – stan zwiększający ryzyko krwawienia z przewodu pokarmowego
• niedawno przebyty udar niedokrwienny – ze względu na ryzyko transformacji krwotocznej lub wtórnego krwawienia śródmózgowego
• ciężkie nadciśnienie tętnicze – ze względu na zwiększone ryzyko pęknięcia naczyń krwionośnych
• retinopatia cukrzycowa niedawno stwierdzona – stan związany z kruchością naczyń siatkówki
• przebyte zabiegi neurochirurgiczne lub okulistyczne – ze względu na ryzyko krwawienia w delikatnych tkankach
• jednoczesne stosowanie produktów leczniczych wpływających na hemostazę – takich jak leki przeciwpłytkowe, NLPZ, inhibitory selektywnego wychwytu serotoniny, itd.

⁷

Badania laboratoryjne

W dawkach profilaktycznych enoksaparyna nie wpływa znacząco na parametry krzepnięcia takie jak czas krwawienia, ogólne parametry krzepnięcia, agregację płytek oraz wiązanie fibrynogenu z płytkami. Przy stosowaniu wyższych dawek może dojść do wydłużenia czasu częściowej tromboplastyny po aktywacji (aPTT) oraz czasu krzepnięcia po aktywacji (ACT). Należy zaznaczyć, że wydłużenie tych czasów nie jest liniowo skorelowane ze zwiększeniem działania przeciwzakrzepowego enoksaparyny, dlatego parametry te nie są odpowiednie do monitorowania aktywności leku.⁸

Znieczulenie podpajęczynówkowe, zewnątrzoponowe i nakłucie lędźwiowe

Nie należy wykonywać znieczulenia podpajęczynówkowego, zewnątrzoponowego ani nakłucia lędźwiowego w ciągu 24 godzin od podania enoksaparyny w dawkach terapeutycznych. Istnieje ryzyko wystąpienia krwiaków okołordzeniowych, które mogą prowadzić do długotrwałego lub trwałego porażenia. Powikłania te występują rzadko przy dawkach profilaktycznych 4000 j.m. (40 mg) lub niższych, jednak ryzyko wzrasta przy:⁹

• stosowaniu stałych cewników zewnątrzoponowych po operacji
• jednoczesnym podawaniu innych leków wpływających na hemostazę (np. NLPZ)
• pourazowych uszkodzeniach
• wielokrotnych znieczuleniach podpajęczynówkowych lub zewnątrzoponowych
• u pacjentów po zabiegach chirurgicznych kręgosłupa w wywiadzie
• u pacjentów z deformacjami kręgosłupa

¹⁰

Aby ograniczyć ryzyko krwawienia związane z jednoczesnym stosowaniem enoksaparyny i znieczulenia zewnątrzoponowego, podpajęczynówkowego lub nakłucia lędźwiowego, należy uwzględnić właściwości farmakokinetyczne leku. Wprowadzanie lub usuwanie cewnika zewnątrzoponowego bądź nakłucie podpajęczynówkowe zaleca się wykonywać w czasie, gdy działanie przeciwzakrzepowe enoksaparyny jest słabe, choć dokładny czas potrzebny do osiągnięcia tego efektu nie jest znany dla każdego pacjenta. U pacjentów z klirensem kreatyniny 15-30 ml/min konieczne są dodatkowe środki ostrożności ze względu na przedłużoną eliminację leku.¹¹

Martwica skóry i zapalenie naczyń krwionośnych skóry

Podczas stosowania heparyn drobnocząsteczkowych obserwowano przypadki martwicy skóry i zapalenia naczyń krwionośnych skóry. W razie wystąpienia takich powikłań leczenie należy natychmiast przerwać.¹²

Ostra uogólniona osutka krostkowa (AGEP)

Ostra uogólniona osutka krostkowa (AGEP) była zgłaszana z nieznaną częstością w związku z leczeniem enoksaparyną. Pacjentów należy poinformować o objawach przedmiotowych i podmiotowych oraz monitorować reakcje skórne. Jeśli pojawią się objawy sugerujące AGEP, enoksaparynę należy natychmiast odstawić i rozważyć alternatywne leczenie.¹³

Zabiegi przezskórnej rewaskularyzacji wieńcowej

W celu zminimalizowania ryzyka krwawienia po zabiegach chirurgicznych w obrębie naczyń krwionośnych należy ściśle przestrzegać zalecanych odstępów pomiędzy podaniem kolejnych dawek enoksaparyny sodowej. Istotne jest uzyskanie hemostazy w miejscu nakłucia po przezskórnej interwencji wieńcowej.¹⁴

• W przypadku stosowania urządzenia do zamykania można natychmiast usunąć koszulkę naczyniową.
• Jeśli stosuje się metodę ucisku ręcznego, należy usunąć koszulkę naczyniową w ciągu 6 godzin po ostatnim wstrzyknięciu dożylnym lub podskórnym enoksaparyny.
• Jeżeli konieczna jest kontynuacja leczenia enoksaparyną, następną planowaną dawkę należy podać nie wcześniej niż 6-8 godzin po usunięciu koszulki naczyniowej.
• Miejsce przeprowadzenia zabiegu należy obserwować w kierunku objawów krwawienia lub tworzenia się krwiaka.

¹⁵

Ostre zakaźne zapalenie wsierdzia

Z uwagi na ryzyko krwotoku mózgowego, zazwyczaj nie zaleca się stosowania heparyny u pacjentów z ostrym zakaźnym zapaleniem wsierdzia. Decyzję o jej zastosowaniu należy podjąć jedynie po dokładnej ocenie stosunku korzyści do ryzyka.¹⁶

Sztuczne zastawki serca

Brak jest odpowiednich badań oceniających przeciwzakrzepowe właściwości enoksaparyny u pacjentów ze sztucznymi zastawkami serca. Odnotowano pojedyncze przypadki zakrzepicy zastawek u takich pacjentów. Ocena tych przypadków jest ograniczona z powodu różnych czynników, w tym choroby podstawowej i niewystarczających danych klinicznych.¹⁷

Kobiety w ciąży ze sztucznymi zastawkami serca

Nie przeprowadzono odpowiednich badań oceniających przeciwzakrzepowe działanie enoksaparyny u kobiet w ciąży ze sztucznymi zastawkami serca. W badaniu klinicznym z udziałem takich pacjentek, otrzymujących enoksaparynę w dawce 100 j.m./kg (1 mg/kg) dwa razy na dobę, u 2 z 8 kobiet wystąpiły zakrzepy powodujące zablokowanie zastawki, co doprowadziło do śmierci matki i płodu.¹⁸

Istnieją również pojedyncze doniesienia po wprowadzeniu produktu do obrotu dotyczące zakrzepicy zastawek u kobiet w ciąży stosujących enoksaparynę w ramach profilaktyki przeciwzakrzepowej. Kobiety w ciąży ze sztucznymi zastawkami serca mogą być narażone na podwyższone ryzyko powikłań zakrzepowo-zatorowych.¹⁹

Szczególne populacje pacjentów

Osoby w podeszłym wieku

U pacjentów w podeszłym wieku nie obserwuje się zwiększonej tendencji do krwawień przy stosowaniu enoksaparyny w dawkach profilaktycznych. Jednakże u pacjentów powyżej 65 roku życia, szczególnie u osób >80 lat, ryzyko powikłań krwotocznych może być większe przy stosowaniu dawek leczniczych. Zaleca się wnikliwą obserwację kliniczną tych pacjentów oraz ewentualne zmniejszenie dawek u pacjentów >75 lat leczonych z powodu zawału mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST.²⁰

Zaburzenia czynności nerek

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek zwiększone narażenie na enoksaparynę wiąże się z podwyższonym ryzykiem krwawień. Należy prowadzić wnikliwą obserwację kliniczną tych pacjentów, a także można rozważyć monitorowanie biologiczne poprzez oznaczanie aktywności anty-Xa.²¹

Enoksaparyna nie jest zalecana u pacjentów ze schyłkową chorobą nerek (klirens kreatyniny <15 ml/min) ze względu na brak danych, z wyjątkiem zapobiegania zakrzepom w krążeniu pozaustrojowym podczas hemodializy. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 15-30 ml/min) konieczna jest modyfikacja dawkowania, zarówno w przypadku stosowania dawek leczniczych, jak i profilaktycznych.²²

Nie jest konieczna zmiana dawkowania u pacjentów z umiarkowanymi (klirens kreatyniny 30-50 ml/min) i łagodnymi (klirens kreatyniny 50-80 ml/min) zaburzeniami czynności nerek.²³

Zaburzenia czynności wątroby

Enoksaparynę należy stosować ostrożnie u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby ze względu na zwiększone ryzyko krwawienia. Modyfikacja dawkowania na podstawie monitorowania aktywności anty-Xa jest niemiarodajna i nie zaleca się jej u pacjentów z marskością wątroby.²⁴

Pacjenci o niskiej masie ciała

U kobiet o niskiej masie ciała (<45 kg) i mężczyzn o niskiej masie ciała (<57 kg) obserwowano zwiększoną ekspozycję na enoksaparynę po zastosowaniu profilaktycznych dawek niemodyfikowanych względem masy ciała, co może prowadzić do podwyższonego ryzyka krwawienia. Dlatego zaleca się prowadzenie wnikliwej obserwacji klinicznej tej grupy pacjentów.²⁵

Pacjenci otyli

Pacjenci otyli (BMI >30 kg/m²) mają zwiększone ryzyko choroby zakrzepowo-zatorowej. Bezpieczeństwo i skuteczność dawek profilaktycznych u tych pacjentów nie zostały jednoznacznie określone. Nie ma zgodności co do konieczności dostosowania dawki. Pacjentów tych należy uważnie obserwować pod kątem objawów choroby zakrzepowo-zatorowej.^{Hiperkaliemia}

Heparyna może hamować wydzielanie aldosteronu przez korę nadnerczy, co prowadzi do hiperkaliemii (patrz punkt 4.8), szczególnie u pacjentów z:

• cukrzycą
• przewlekłą niewydolnością nerek
• wcześniej występującą kwasicą metaboliczną
• przyjmujących produkty lecznicze mogące zwiększać stężenie potasu

Należy regularnie monitorować stężenie potasu w osoczu, zwłaszcza u pacjentów z grupy ryzyka.²⁷

Zawartość sodu

Produkt Losmina zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na dawkę, co oznacza, że jest zasadniczo „wolny od sodu”.²⁸