Właściwości farmakokinetyczne produktu leczniczego Lonamo Duo

Produktu leczniczy Lonamo Duo zawiera dwie substancje czynne: sytagliptynę (w postaci chlorowodorku jednowodnego) oraz metforminę (w postaci chlorowodorku). Badanie biorównoważności, przeprowadzone z udziałem osób zdrowych, potwierdziło, że zastosowanie produktu leczniczego Lonamo Duo w postaci tabletek jest biologicznie równoważne równoczesnemu podawaniu sytagliptyny i metforminy w postaci oddzielnych tabletek ¹.

Farmakokinetyka sytagliptyny

Wchłanianie

Po podaniu doustnym dawki 100 mg osobom zdrowym, sytagliptyna jest szybko wchłaniana z przewodu pokarmowego. Szczytowe stężenie w osoczu (mediana Tmax) osiągane jest w ciągu 1-4 godzin po podaniu. Średnie osoczowe AUC dla sytagliptyny wynosi 8,52 μM•hr, a Cmax osiąga wartość 950 nM. Bezwzględna biodostępność sytagliptyny jest wysoka i wynosi około 87%. Istotne jest, że przyjmowanie sytagliptyny podczas posiłku bogatego w tłuszcze nie wpływa na jej farmakokinetykę, co oznacza, że lek może być podawany zarówno z jedzeniem, jak i niezależnie od posiłków ².

Osoczowe AUC dla sytagliptyny zwiększa się proporcjonalnie do dawki leku. Natomiast w przypadku Cmax i C24h nie udało się określić proporcjonalności względem dawki (wzrost Cmax był większy niż zależny od dawki, a wzrost C24h mniejszy niż zależny od dawki) ³.

Dystrybucja

Średnia objętość dystrybucji sytagliptyny w stanie równowagi wynosi około 198 litrów po podaniu pojedynczej dawki dożylnej 100 mg osobom zdrowym. Sytagliptyna w niewielkim stopniu wiąże się z białkami osocza – frakcja związana w sposób odwracalny z białkami osocza wynosi zaledwie 38% ⁴.

Metabolizm

Sytagliptyna jest eliminowana głównie w postaci niezmienionej przez nerki, a jej metabolizm ma drugorzędne znaczenie. Około 79% podanej dawki sytagliptyny wydalane jest z moczem w postaci niezmienionej ⁵.

Po podaniu doustnym znakowanej radioaktywnie [¹⁴C] sytagliptyny, około 16% dawki radioaktywnej wydalane było w postaci metabolitów sytagliptyny. Wykryto sześć metabolitów, jednak występowały one w stężeniach śladowych i najprawdopodobniej nie odpowiadają za działanie hamujące DPP-4 w osoczu krwi ⁶.

Badania in vitro wykazały, że głównym enzymem odpowiedzialnym za ograniczony metabolizm sytagliptyny jest CYP3A4 z udziałem CYP2C8. Sytagliptyna nie działa jako inhibitor izoenzymów CYP: CYP3A4, 2C8, 2C9, 2D6, 1A2, 2C19 czy 2B6 oraz nie indukuje CYP3A4 i CYP1A2 ⁷.

Eliminacja

Po podaniu doustnym znakowanej radioaktywnie [¹⁴C] sytagliptyny osobom zdrowym, około 100% podanej dawki radioaktywnej było eliminowane z kałem (13%) lub moczem (87%) w okresie jednego tygodnia od podania. Rzeczywisty końcowy okres półtrwania (t1/2) sytagliptyny po podaniu doustnym dawki 100 mg wynosi około 12,4 godziny. Sytagliptyna ulega jedynie minimalnemu stopniowi akumulacji przy podawaniu wielokrotnym. Klirens nerkowy leku wynosi około 350 mL/min ⁸.

Eliminacja sytagliptyny odbywa się głównie poprzez wydalanie przez nerki z udziałem aktywnego wydzielania kanalikowego. Sytagliptyna jest substratem dla ludzkiego transportera anionów organicznych-3 (hOAT-3), który może uczestniczyć w eliminacji sytagliptyny przez nerki, choć znaczenie kliniczne hOAT-3 w transporcie sytagliptyny nie zostało ostatecznie ustalone ⁹.

Sytagliptyna jest również substratem dla glikoproteiny p, która także może pośredniczyć w eliminacji leku przez nerki. Jednak cyklosporyna, inhibitor glikoproteiny p, nie zmniejsza klirensu nerkowego sytagliptyny. Lek nie jest substratem dla transporterów OCT2, OAT1 czy PEPT1/2 ¹⁰.

W warunkach in vitro sytagliptyna nie hamuje transportu, w którym pośredniczy OAT3 (IC50=160 μM) lub glikoproteina p (do 250 μM), w istotnych terapeutycznie stężeniach w osoczu. W badaniu klinicznym stwierdzono, że sytagliptyna miała niewielki wpływ na stężenie digoksyny w osoczu, co może wskazywać na to, że jest słabym inhibitorem glikoproteiny p ¹¹.

Charakterystyka farmakokinetyczna sytagliptyny w różnych populacjach pacjentów

Farmakokinetyka sytagliptyny jest zasadniczo podobna zarówno u osób zdrowych, jak i u pacjentów z cukrzycą typu 2 ¹².

Zaburzenia czynności nerek: U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 60 do < 90 mL/min), AUC sytagliptyny w osoczu było zwiększone około 1,2-krotnie, a u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 45 do < 60 mL/min) około 1,6-krotnie w porównaniu do zdrowych osób z grupy kontrolnej. Zwiększenie to nie ma jednak znaczenia klinicznego i nie wymaga dostosowania dawki <sup data-drug="Lonamo Duo" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="W porównaniu do zdrowych osób z grupy kontrolnej, AUC sytagliptyny w osoczu było zwiększone odpowiednio około 1,2-krotnie i 1,6-krotnie u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 60 do < 90 mL/min) i u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 45 do 13.

U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 30 do < 45 mL/min) AUC sytagliptyny zwiększyło się około 2-krotnie, a u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (GFR < 30 mL/min), w tym z ESRD poddawanych hemodializie, około 4-krotnie. Hemodializa usuwała sytagliptynę jedynie w niewielkim stopniu (13,5% w ciągu 3-4 godzinnej sesji rozpoczynającej się 4 godziny po podaniu dawki) <sup data-drug="Lonamo Duo" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="AUC sytagliptyny w osoczu zwiększyło się około 2-krotnie u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 30 do < 45 mL/min) i około 4-krotnie u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (GFR 14.

Zaburzenia czynności wątroby: U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby w stopniu łagodnym do umiarkowanego (≤ 9 punktów wg skali Child-Pugh) nie jest wymagane dostosowywanie dawki sytagliptyny. Brak doświadczenia klinicznego w stosowaniu leku u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (> 9 punktów wg skali Child-Pugh). Jednakże, ponieważ sytagliptyna jest eliminowana głównie przez nerki, nie należy oczekiwać, aby ciężkie zaburzenia czynności wątroby miały istotny wpływ na farmakokinetykę leku ^{9 punktów wg skali Child-Pugh). Jednakże ze względu na to, że sytagliptyna jest eliminowana głównie przez nerki, nie należy się spodziewać, aby ciężkie zaburzenia czynności wątroby miały wpływ na farmakokinetykę sytagliptyny.”>15}.

Osoby w podeszłym wieku: Nie jest wymagane dostosowywanie dawki ze względu na wiek pacjenta. Analiza farmakokinetyki w populacji, przeprowadzona z wykorzystaniem danych z badań fazy I i II, wykazała, że wiek nie miał istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę sytagliptyny. U osób w podeszłym wieku (65-80 lat) stężenie sytagliptyny w osoczu było o około 19% wyższe niż u osób młodszych ¹⁶.

Dzieci i młodzież: Farmakokinetykę sytagliptyny (w dawkach jednorazowych 50 mg, 100 mg lub 200 mg) badano u dzieci i młodzieży w wieku 10-17 lat z cukrzycą typu 2. Wykazano, że dla dawki 100 mg wartość AUC sytagliptyny w osoczu, skorygowana względem dawki, była o około 18% niższa w tej populacji pacjentów niż u dorosłych pacjentów z cukrzycą typu 2. Nie przeprowadzono dotychczas badań dotyczących stosowania sytagliptyny u dzieci poniżej 10 roku życia ¹⁷.

Inne cechy charakterystyczne populacji: Nie jest konieczne dostosowywanie dawki sytagliptyny ze względu na płeć, rasę czy wskaźnik masy ciała (BMI). Analiza danych farmakokinetycznych z badań fazy I oraz analiza farmakokinetyki populacyjnej z badań fazy I i II wykazała, że cechy te nie mają istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę sytagliptyny ¹⁸.

Farmakokinetyka metforminy

Wchłanianie

Po podaniu doustnej dawki metforminy, czas osiągnięcia maksymalnego stężenia w osoczu (Tmax) wynosi 2,5 godziny. Biodostępność bezwzględna tabletki zawierającej 500 mg metforminy u osób zdrowych wynosi około 50-60%. Po podaniu doustnym około 20-30% dawki nie zostaje wchłonięte i jest wydalane z kałem ¹⁹.

Wchłanianie metforminy po podaniu doustnym jest procesem wysycalnym i niepełnym. Farmakokinetyka wchłaniania metforminy jest najprawdopodobniej nieliniowa. Przy stosowaniu zwykle zalecanych dawek i schematów podawania, stężenia metforminy w osoczu osiągają stan stacjonarny po 24-48 godzinach od rozpoczęcia leczenia i zazwyczaj nie przekraczają 1 μg/mL. W kontrolowanych badaniach klinicznych, nawet przy zastosowaniu maksymalnych dawek, maksymalne stężenie metforminy w osoczu (Cmax) nie przekraczało 5 μg/mL ²⁰.

Przyjmowanie posiłków ma wpływ na wchłanianie metforminy, zmniejszając jego stopień i powodując niewielkie opóźnienie. Po podaniu dawki 850 mg zaobserwowano następujące efekty: 40% niższe stężenie szczytowe w osoczu, 25% zmniejszenie wartości AUC oraz wydłużenie czasu do osiągnięcia stężenia szczytowego o 35 minut. Kliniczne znaczenie tych zmian pozostaje nieustalone ²¹.

Dystrybucja

Metformina wiąże się z białkami osocza w nieznacznym stopniu. Lek przenika do erytrocytów, przy czym maksymalne stężenie we krwi jest mniejsze niż w osoczu i występuje mniej więcej w tym samym czasie. Krwinki czerwone stanowią prawdopodobnie drugi kompartment dystrybucji metforminy. Średnia objętość dystrybucji (Vd) metforminy wynosi 63-276 L ²².

Metabolizm

Metformina jest wydalana z moczem w postaci niezmienionej. U ludzi nie stwierdzono występowania metabolitów metforminy ²³.

Eliminacja

Klirens nerkowy metforminy jest wysoki i wynosi > 400 mL/min, co wskazuje na eliminację leku poprzez przesączanie kłębkowe oraz wydzielanie kanalikowe. Po podaniu doustnym, pozorny okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji wynosi około 6,5 godziny. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek dochodzi do zmniejszenia klirensu nerkowego metforminy proporcjonalnie do klirensu kreatyniny, co prowadzi do wydłużenia okresu półtrwania eliminacji i w konsekwencji do zwiększenia stężeń metforminy w osoczu ^{400 mL/min, co wskazuje na jej wydalanie w drodze przesączania kłębkowego i wydzielania kanalikowego. Po podaniu doustnym pozorny okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji wynosi około 6,5 godziny. W przypadku zaburzenia czynności nerek następuje zmniejszenie klirensu nerkowego proporcjonalnie do klirensu kreatyniny, przez co okres półtrwania eliminacji ulega wydłużeniu, co z kolei prowadzi do zwiększenia stężeń metforminy w osoczu.”>24}.

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Dla produktu leczniczego Lonamo Duo nie przeprowadzono badań na zwierzętach. Jednak przeprowadzono 16-tygodniowe badania na psach, które były leczone metforminą w monoterapii albo metforminą w skojarzeniu z sytagliptyną. W badaniach tych nie zaobserwowano dodatkowego działania toksycznego w terapii skojarzonej obu leków. Dla tych badań określono poziom NOEL (poziom bez obserwowanego działania) przy narażeniu na sytagliptynę przekraczającym około 6-krotnie poziom narażenia człowieka oraz przy narażeniu na metforminę przekraczającym około 2,5-krotnie poziom narażenia człowieka ²⁵.

Sytagliptyna – dane przedkliniczne

W badaniach na gryzoniach zaobserwowano toksyczne działanie sytagliptyny na wątrobę i nerki przy narażeniu ustrojowym przekraczającym 58-krotnie poziom narażenia człowieka. Przy narażeniu 19-krotnie przekraczającym narażenie człowieka nie obserwowano żadnego wpływu. U szczurów, przy narażeniu przekraczającym 67-krotnie narażenie kliniczne, występowały nieprawidłowości siekaczy, jednakże w 14-tygodniowym badaniu nie stwierdzono wpływu na zęby przy narażeniu 58-krotnym ²⁶.

U psów, przy narażeniu około 23-krotnie przekraczającym narażenie kliniczne, obserwowano przemijające objawy fizykalne, które wskazywały na toksyczne uszkodzenie nerwów, takie jak oddychanie z otwartym pyskiem, ślinienie się, białe pieniste wymioty, ataksja, drżenie, ograniczenie aktywności oraz zgarbiona postawa. W badaniach histologicznych stwierdzono również zwyrodnienie mięśni szkieletowych w stopniu nieznacznym lub niewielkim przy dawkach powodujących narażenie ustrojowe na poziomie przekraczającym około 23-krotnie narażenie człowieka. Przy narażeniu 6-krotnie przekraczającym narażenie kliniczne nie zaobserwowano wpływu na żaden z tych parametrów ²⁷.

W badaniach przedklinicznych nie stwierdzono działania genotoksycznego sytagliptyny. Lek nie wykazywał działania rakotwórczego u myszy. U szczurów zaobserwowano zwiększoną częstość występowania gruczolaków i raków wątroby przy narażeniu ustrojowym przekraczającym 58-krotnie narażenie człowieka. Ponieważ wykazano korelację pomiędzy działaniem hepatotoksycznym a wywoływaniem nowotworów wątroby u szczurów, zwiększona częstość występowania guzów wątroby była najprawdopodobniej zjawiskiem wtórnym do przewlekłego działania hepatotoksycznego przy stosowaniu dużych dawek. Ze względu na szeroki margines bezpieczeństwa (poziom, na którym nie obserwowano wpływu stanowi 19-krotność narażenia klinicznego), zmiany nowotworowe nie są uznawane za istotne w odniesieniu do ludzi ²⁸.

Nie stwierdzono niepożądanego wpływu sytagliptyny na płodność samic i samców szczurów, którym podawano lek przed kryciem i w trakcie krycia. W badaniu dotyczącym rozwoju przed- i pourodzeniowego sytagliptyna również nie wywoływała żadnych działań niepożądanych u szczurów ²⁹.

W badaniach dotyczących toksycznego wpływu na reprodukcję wykazano niewielkie, związane z leczeniem zwiększenie częstości występowania zniekształceń żeber u płodów szczurów (brak, niedorozwój i falistość żeber) przy narażeniu ustrojowym przekraczającym 29-krotnie narażenie człowieka. U królików obserwowano toksyczny wpływ na matkę przy ekspozycji na sytagliptynę przekraczającej 29-krotnie dawkę dla człowieka. Szeroki margines bezpieczeństwa wskazuje, że obserwacje te nie sugerują istotnego zagrożenia dla rozrodczości u ludzi. Sytagliptyna przenika w znacznej ilości do mleka karmiących samic szczurów (stosunek stężenia w mleku do osocza wynosi 4:1) ³⁰.

Metformina – dane przedkliniczne

Dane przedkliniczne dla metforminy pochodzące z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, potencjalnego działania rakotwórczego oraz toksycznego wpływu na rozród nie wskazują na szczególne zagrożenia dla człowieka ³¹.