Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Badania farmakologiczne potwierdzają, że równoczesne podawanie dawek wielokrotnych sytagliptyny (50 mg dwa razy na dobę) i metforminy (1000 mg dwa razy na dobę) pacjentom z cukrzycą typu 2 nie wpływa istotnie na farmakokinetykę żadnej z tych substancji czynnych. Choć nie przeprowadzono dedykowanych badań interakcji dla produktu Lonamo Duo, dostępne są dane dla poszczególnych substancji aktywnych – sytagliptyny i metforminy.¹

Interakcje z alkoholem

Spożywanie alkoholu podczas terapii produktem Lonamo Duo jest ściśle przeciwwskazane ze względu na znacząco zwiększone ryzyko wystąpienia kwasicy mleczanowej. Ryzyko to jest szczególnie wysokie w przypadkach głodzenia, niedożywienia lub współistniejących zaburzeń czynności wątroby. Alkohol etylowy może nasilać działanie metforminy na metabolizm mleczanów, co prowadzi do kumulacji kwasu mlekowego w organizmie i rozwoju potencjalnie zagrażającego życiu stanu klinicznego.²

Interakcje ze środkami kontrastowymi zawierającymi jod

Podawanie produktu Lonamo Duo musi zostać bezwzględnie wstrzymane przed badaniem obrazowym z użyciem jodowych środków kontrastowych lub w trakcie takiego badania. Wznowienie terapii możliwe jest najwcześniej po 48 godzinach od badania i tylko pod warunkiem ponownej oceny funkcji nerek potwierdzającej ich stabilną czynność. Środki kontrastowe zawierające jod mogą bowiem zaburzać funkcję nerek, co w połączeniu z metforminą zwiększa ryzyko rozwoju kwasicy mleczanowej.³

Produkty lecznicze wpływające na czynność nerek

Należy zachować szczególną ostrożność przy równoczesnym stosowaniu produktu Lonamo Duo z lekami mogącymi negatywnie wpływać na czynność nerek, gdyż zwiększa to ryzyko kwasicy mleczanowej. Do takich leków należą:

• Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), w tym selektywne inhibitory cyklooksygenazy-2 (COX-2) – mogą upośledzać czynność nerek, zwiększając tym samym stężenie metforminy w osoczu
• Inhibitory konwertazy angiotensyny (ACE) – mogą wpływać na filtrację kłębuszkową
• Antagoniści receptora angiotensyny II – podobnie jak inhibitory ACE, wpływają na funkcję nerek
• Leki moczopędne, zwłaszcza pętlowe – mogą powodować odwodnienie i zmniejszenie objętości krwi krążącej

W przypadku stosowania wyżej wymienionych preparatów konieczne jest ścisłe monitorowanie funkcji nerek.⁴

Inhibitory transporterów nerkowych

Szczególną uwagę należy zwrócić na leki mogące wpływać na wspólny układ transportu w kanalikach nerkowych, które uczestniczą w wydalaniu metforminy. Do tej grupy należą inhibitory transportera kationów organicznych 2 (OCT2) oraz transportera usuwania wielu leków i toksyn (MATE), takie jak:

• Ranolazyna – lek przeciwdławicowy
• Wandetanib – stosowany w leczeniu niektórych nowotworów
• Dolutegrawir – lek przeciwwirusowy
• Cymetydyna – lek stosowany w chorobie wrzodowej

Wymienione leki mogą zwiększać ogólnoustrojową ekspozycję na metforminę oraz ryzyko kwasicy mleczanowej. W przypadku konieczności jednoczesnego stosowania zaleca się ścisłe monitorowanie kontroli glikemii, dostosowanie dawkowania w ramach zalecanego zakresu oraz ewentualną modyfikację schematu leczenia cukrzycy.⁵

Leki o działaniu hiperglikemicznym

Niektóre leki wykazują wewnętrzną aktywność hiperglikemiczną, co może osłabiać działanie produktu Lonamo Duo. Do tej grupy należą:

• Glikokortykosteroidy (zarówno podawane ogólnoustrojowo, jak i miejscowo) – zwiększają insulinooporność
• Agoniści receptorów beta-2-adrenergicznych – stymulują glikogenolizę
• Diuretyki – mogą indukować hiperglikemię poprzez wpływ na homeostazę wodno-elektrolitową

W przypadku równoczesnego stosowania powyższych leków należy częściej kontrolować stężenie glukozy we krwi, szczególnie na początku terapii. Konieczne może być dostosowanie dawki produktu Lonamo Duo zarówno podczas włączania, jak i odstawiania leków o działaniu hiperglikemicznym.⁶

Inhibitory ACE – efekt hipoglikemiczny

W przeciwieństwie do leków o działaniu hiperglikemicznym, inhibitory konwertazy angiotensyny (ACE) mogą obniżać stężenie glukozy we krwi. Ten efekt może potencjalnie nasilać działanie produktu Lonamo Duo i zwiększać ryzyko hipoglikemii. Dlatego podczas jednoczesnego stosowania inhibitorów ACE z produktem Lonamo Duo może być konieczne dostosowanie dawkowania zarówno podczas wprowadzania, jak i odstawiania inhibitora ACE.⁷

Interakcje farmakokinetyczne sytagliptyny

Interakcje związane z metabolizmem sytagliptyny

Z badań in vitro wynika, że głównym enzymem odpowiedzialnym za ograniczony metabolizm sytagliptyny jest CYP3A4 ze współudziałem CYP2C8. U pacjentów z prawidłową czynnością nerek ten szlak metaboliczny ma niewielkie znaczenie dla klirensu sytagliptyny. Jednak w przypadku ciężkich zaburzeń czynności nerek lub schyłkowej niewydolności nerek (ESRD) eliminacja sytagliptyny może w większym stopniu zależeć od metabolizmu wątrobowego.⁸

W konsekwencji, silne inhibitory CYP3A4, takie jak ketokonazol, itrakonazol, rytonawir czy klarytromycyna, mogą potencjalnie zmieniać farmakokinetykę sytagliptyny u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub schyłkową niewydolnością nerek. Należy zaznaczyć, że wpływ silnych inhibitorów CYP3A4 na farmakokinetykę sytagliptyny u pacjentów z zaburzoną czynnością nerek nie był dotychczas przedmiotem dedykowanych badań klinicznych.⁹

Interakcje związane z transporterami leków

Badania in vitro wykazały, że sytagliptyna jest substratem dla glikoproteiny p oraz transportera anionów organicznych-3 (OAT3). Transport sytagliptyny za pośrednictwem OAT3 może być hamowany przez probenecyd, choć ryzyko istotnych klinicznie interakcji tego typu uznaje się za niewielkie. Warto podkreślić, że jednoczesne stosowanie inhibitorów OAT3 z sytagliptyną nie było przedmiotem badań w warunkach in vivo.¹⁰

Interakcje z cyklosporyną

Przeprowadzono specjalne badanie oceniające wpływ cyklosporyny, będącej silnym inhibitorem glikoproteiny p, na farmakokinetykę sytagliptyny. Jednoczesne podanie sytagliptyny w pojedynczej dawce doustnej 100 mg z cyklosporyną w pojedynczej dawce doustnej 600 mg powodowało zwiększenie wartości AUC sytagliptyny o około 29% oraz wzrost Cmax o około 68%. Zmiany te, choć zauważalne, nie zostały uznane za istotne klinicznie. Co więcej, klirens nerkowy sytagliptyny nie uległ znaczącej zmianie pod wpływem cyklosporyny, co sugeruje, że istotne klinicznie interakcje z innymi inhibitorami glikoproteiny p są mało prawdopodobne.¹¹

Wpływ sytagliptyny na inne produkty lecznicze

Interakcje z digoksyną

Sytagliptyna wywiera niewielki wpływ na stężenie digoksyny w osoczu. W badaniach, podczas 10-dniowego jednoczesnego stosowania digoksyny w dawce 0,25 mg i sytagliptyny w dawce 100 mg na dobę, stwierdzono umiarkowany wzrost osoczowego AUC dla digoksyny (średnio o 11%) oraz wzrost osoczowych wartości Cmax (średnio o 18%). Choć zmiany te nie wymagają rutynowego dostosowywania dawki digoksyny, w przypadku jednoczesnego podawania obu leków zaleca się ścisłe monitorowanie pacjentów ze zwiększonym ryzykiem zatrucia digoksyną, szczególnie u osób z zaburzeniami czynności nerek.¹²

Interakcje z izoenzymami CYP450

Dane z badań in vitro wskazują, że sytagliptyna nie hamuje ani nie indukuje izoenzymów układu cytochromu P450 (CYP450). Wyniki badań klinicznych potwierdzają brak istotnego wpływu sytagliptyny na farmakokinetykę szeregu substancji leczniczych, w tym:

• Metforminy – drugiego składnika produktu Lonamo Duo
• Gliburydu – pochodnej sulfonylomocznika
• Symwastatyny – leku hipolipemizującego
• Rozyglitazonu – tiazolidynodionu
• Warfaryny – leku przeciwzakrzepowego
• Doustnych środków antykoncepcyjnych

Powyższe obserwacje świadczą o niewielkim potencjale sytagliptyny do wchodzenia w interakcje z substratami CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9 oraz transporterem kationów organicznych (OCT) w warunkach in vivo. Warto nadmienić, że sytagliptyna może być słabym inhibitorem glikoproteiny p w warunkach in vivo, jednak wpływ ten ma najprawdopodobniej minimalne znaczenie kliniczne.¹³

Tabela interakcji lekowych i innych rodzajów interakcji