Właściwości farmakodynamiczne leku

Produkt leczniczy Lonamo Duo (zawierający sytagliptynę 50 mg i metforminę 850 mg) należy do grupy złożonych doustnych leków hipoglikemizujących (kod ATC: A10BD07). Produkt zawiera dwie substancje przeciwcukrzycowe o uzupełniających się mechanizmach działania, które w połączeniu zapewniają lepszą kontrolę glikemii u pacjentów z cukrzycą typu 2: sytagliptyny chlorowodorek jednowodny (inhibitor dipeptydylopeptydazy 4 – DPP-4) oraz metforminy chlorowodorek (lek z grupy biguanidów)¹.

Mechanizm działania sytagliptyny

Sytagliptyna jest aktywnym, silnym i wysoce selektywnym inhibitorem enzymu dipeptydylopeptydazy 4 (DPP-4). Działanie sytagliptyny opiera się na wzmacnianiu efektu inkretyn poprzez hamowanie enzymu DPP-4, który odpowiada za ich degradację. Sytagliptyna zwiększa stężenie dwóch głównych inkretyn: glukagonopodobnego peptydu-1 (GLP-1) oraz zależnego od glukozy polipeptydu insulinotropowego (GIP)².

Inkretyny stanowią część endogennego systemu regulującego homeostazę glukozy. W warunkach prawidłowych lub podwyższonego stężenia glukozy we krwi, GLP-1 i GIP zwiększają syntezę i uwalnianie insuliny z komórek beta trzustki. GLP-1 dodatkowo zmniejsza wydzielanie glukagonu z komórek alfa trzustki, co prowadzi do redukcji produkcji glukozy w wątrobie. Co istotne, przy niskim stężeniu glukozy we krwi nie dochodzi do nasilenia uwalniania insuliny ani hamowania wydzielania glukagonu, co zmniejsza ryzyko hipoglikemii³.

Sytagliptyna wykazuje wysoką selektywność wobec enzymu DPP-4 i nie hamuje aktywności blisko spokrewnionych enzymów DPP-8 i DPP-9 w stężeniach terapeutycznych. Jej struktura chemiczna oraz działanie farmakologiczne różnią się od analogów GLP-1, insuliny, pochodnych sulfonylomocznika, meglitynidów, biguanidów, agonistów PPARγ, inhibitorów alfa-glukozydazy i analogów amyliny⁴.

Badania farmakodynamiczne wykazały, że sytagliptyna zwiększa stężenie aktywnej postaci GLP-1, natomiast metformina zwiększa w podobnym stopniu stężenia zarówno aktywnej postaci jak i całkowitego GLP-1. Jednoczesne stosowanie obu substancji powoduje addytywny efekt na stężenie aktywnej postaci GLP-1. Ponadto, sytagliptyna zwiększa stężenie aktywnej postaci GIP, czego nie obserwuje się przy stosowaniu metforminy⁵.

Skuteczność kliniczna sytagliptyny

Sytagliptyna poprawia kontrolę glikemii zarówno w monoterapii, jak i w leczeniu skojarzonym u dorosłych pacjentów z cukrzycą typu 2. W badaniach klinicznych monoterapia sytagliptyną prowadziła do istotnego obniżenia stężenia hemoglobiny A1c (HbA1c), glukozy na czczo oraz poposiłkowego stężenia glukozy. Obniżenie stężenia glukozy na czczo obserwowano już po 3 tygodniach leczenia. Częstość występowania hipoglikemii u pacjentów leczonych sytagliptyną była porównywalna z placebo, a masa ciała pacjentów pozostawała stabilna⁶.

Ponadto zaobserwowano poprawę wskaźników funkcji komórek beta trzustki, w tym parametrów HOMA-β (model oceny homeostazy), stosunku stężeń proinsuliny do insuliny oraz reaktywności komórek beta w teście tolerancji glukozy z częstym pobieraniem próbek⁷.

Badania kliniczne sytagliptyny z metforminą

Przeprowadzono 24-tygodniowe badanie kliniczne kontrolowane placebo, oceniające skuteczność i bezpieczeństwo dodania sytagliptyny w dawce 100 mg raz na dobę do trwającego leczenia metforminą. Wykazano, że dodanie sytagliptyny do metforminy prowadziło do istotnej poprawy parametrów glikemicznych w porównaniu z placebo. Masa ciała pacjentów leczonych sytagliptyną pozostawała stabilna, a częstość występowania hipoglikemii była podobna jak w grupie placebo⁸.

W 24-tygodniowym badaniu nad leczeniem początkowym wykazano, że sytagliptyna w dawce 50 mg dwa razy na dobę w skojarzeniu z metforminą (500 mg lub 1000 mg dwa razy na dobę) zapewnia znaczącą poprawę parametrów glikemii w porównaniu z monoterapią każdym z tych leków. Zmniejszenie masy ciała u pacjentów leczonych kombinacją sytagliptyny i metforminy było podobne do obserwowanego w grupie leczonej samą metforminą lub otrzymującej placebo, podczas gdy u pacjentów otrzymujących wyłącznie sytagliptynę masa ciała pozostawała stabilna. Częstość występowania hipoglikemii była zbliżona we wszystkich grupach⁹.

Badania kliniczne sytagliptyny z metforminą i innymi lekami

Przeprowadzono również badania oceniające skuteczność i bezpieczeństwo sytagliptyny stosowanej w skojarzeniu z metforminą i innymi lekami przeciwcukrzycowymi:

• W 24-tygodniowym badaniu z grupą kontrolną placebo oceniano dodanie sytagliptyny (100 mg raz na dobę) do schematu leczenia glimepirydem (w monoterapii lub w skojarzeniu z metforminą). Dodanie sytagliptyny do terapii skojarzonej glimepirydem i metforminą prowadziło do istotnej poprawy parametrów glikemii, przy umiarkowanym przyroście masy ciała (+1,1 kg) w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo¹⁰.
• W 26-tygodniowym badaniu kontrolowanym placebo oceniano dodanie sytagliptyny (100 mg raz na dobę) do terapii skojarzonej pioglitazonem i metforminą. Dodanie sytagliptyny wiązało się z istotną poprawą parametrów glikemii, przy czym zmiana masy ciała i częstość występowania hipoglikemii były zbliżone w obu grupach¹¹.
• W 24-tygodniowym badaniu kontrolowanym placebo oceniano dodanie sytagliptyny (100 mg raz na dobę) do leczenia insuliną (w stabilnej dawce przez przynajmniej 10 tygodni) z metforminą lub bez niej. U pacjentów przyjmujących metforminę dodanie sytagliptyny do insuliny spowodowało znaczącą poprawę parametrów glikemii. W żadnej z grup nie zaobserwowano istotnej zmiany masy ciała¹².

Średnie dawki insuliny w badaniu wynosiły: 70,9 jednostek insuliny/dobę dla pacjentów przyjmujących gotową mieszankę insulinową oraz 44,3 jednostki insuliny/dobę dla pacjentów przyjmujących mieszankę insulinową nieprzygotowaną (o pośrednim lub przedłużonym czasie działania)¹³.

Wyniki badań klinicznych sytagliptyny z metforminą

W 52-tygodniowym badaniu porównawczym sytagliptyny (100 mg raz na dobę) i glipizydu (pochodna sulfonylomocznika) jako terapii dodanych do monoterapii metforminą u pacjentów z niedostateczną kontrolą glikemii, sytagliptyna wykazała podobną skuteczność w zmniejszaniu wartości HbA1c (-0,7% w obu grupach po 52 tygodniach, przy wyjściowym poziomie HbA1c wynoszącym około 7,5%)¹⁵.

Średnia dawka glipizydu w grupie porównawczej wynosiła 10 mg na dobę, z czego około 40% pacjentów wymagało dawki ≤ 5 mg/dobę. Więcej pacjentów przerwało leczenie z powodu braku skuteczności w grupie otrzymującej sytagliptynę niż w grupie glipizydu. U pacjentów leczonych sytagliptyną zaobserwowano istotne zmniejszenie masy ciała (-1,5 kg) w porównaniu ze zwiększeniem masy ciała u pacjentów otrzymujących glipizyd (+1,1 kg). Dodatkowo stosunek proinsuliny do insuliny był korzystniejszy w przypadku stosowania sytagliptyny. Istotną różnicę odnotowano w częstości występowania hipoglikemii, która była znacząco niższa w grupie sytagliptyny (4,9%) w porównaniu z grupą glipizydu (32,0%)¹⁶.

W 24-tygodniowym badaniu kontrolowanym placebo obejmującym 660 pacjentów oceniano efekt oszczędzania insuliny oraz bezpieczeństwo stosowania sytagliptyny (100 mg raz na dobę) jako uzupełnienia terapii insuliną glargine z metforminą lub bez niej. U pacjentów przyjmujących metforminę, wartość wyjściowa HbA1c wynosiła 8,70%, a wyjściowa dawka insuliny 37 j.m./dobę. Pacjentów instruowano, aby dostosowywali dawkę insuliny glargine na podstawie pomiaru stężenia glukozy na czczo z krwi kapilarnej¹⁷.

Po 24 tygodniach u pacjentów otrzymujących metforminę zaobserwowano wzrost dobowej dawki insuliny o 19 j.m. w grupie sytagliptyny i o 24 j.m. w grupie placebo. Wartość HbA1c zmniejszyła się o -1,35% w grupie sytagliptyny, metforminy i insuliny, w porównaniu do -0,90% w grupie placebo, metforminy i insuliny (różnica -0,45% [95% CI: -0,62; -0,29]). Częstość występowania hipoglikemii wynosiła 24,9% w grupie sytagliptyny i 37,8% w grupie placebo. Różnica wynikała głównie z większego odsetka pacjentów w grupie placebo, u których hipoglikemia wystąpiła 3 razy lub częściej (9,1% vs 19,8%). Nie stwierdzono różnicy w częstości występowania ciężkiej hipoglikemii¹⁸.

Bezpieczeństwo sercowo-naczyniowe sytagliptyny

W badaniu TECOS (Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes with Sitagliptin) oceniano bezpieczeństwo sercowo-naczyniowe sytagliptyny u 14 671 pacjentów z HbA1c 6,5-8,0% i rozpoznaną chorobą sercowo-naczyniową. Pacjenci otrzymywali sytagliptynę (7332) w dawce 100 mg na dobę (lub 50 mg na dobę przy eGFR ≥30 i <50 mL/min/1,73 m²) lub placebo (7339) jako dodatek do standardowego leczenia zgodnego z lokalnymi wytycznymi dotyczącymi HbA1c i czynników ryzyka sercowo-naczyniowego<sup data-drug="Lonamo Duo" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Badanie TECOS było randomizowanym badaniem z udziałem 14 671 pacjentów w populacji wyodrębnionej zgodnie z zaplanowanym leczeniem z wartością HbA1c wynoszącą ≥ 6,5 do 8,0% i rozpoznaną chorobą sercowo-naczyniową (ang. CV), którzy otrzymywali sytagliptynę (7332) w dawce 100 mg na dobę (lub 50 mg na dobę, jeśli wartość początkowa eGFR wynosiła ≥ 30 i 19.

Populacja badania obejmowała 2004 pacjentów w wieku ≥75 lat oraz 3324 pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (eGFR <60 mL/min/1,73 m²). Pierwszorzędowym złożonym punktem końcowym było pierwsze wystąpienie: zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawału mięśnia sercowego niezakończonego zgonem, udaru mózgu niezakończonego zgonem lub niestabilnej dławicy piersiowej wymagającej hospitalizacji<sup data-drug="Lonamo Duo" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Populacja badania liczyła 2004 pacjentów w wieku ≥ 75 lat oraz 3324 pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (eGFR 20.

Wyniki badania wykazały, że dodanie sytagliptyny do standardowej terapii nie zwiększało ryzyka sercowo-naczyniowego u pacjentów z cukrzycą typu 2 w porównaniu do placebo (współczynnik ryzyka [HR] = 0,98; 95% CI: 0,89-1,08). Podobne wyniki uzyskano dla drugorzędowego złożonego punktu końcowego obejmującego zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał mięśnia sercowego niezakończonego zgonem lub udar mózgu niezakończonego zgonem (HR = 0,99; 95% CI: 0,89-1,10)²¹.

Mechanizm działania metforminy

Metformina jest biguanidem o działaniu hipoglikemizującym, który zmniejsza stężenie glukozy w osoczu zarówno na czczo, jak i po posiłku. W przeciwieństwie do pochodnych sulfonylomocznika, metformina nie pobudza wydzielania insuliny i dzięki temu nie powoduje hipoglikemii²².

Mechanizm działania metforminy opiera się na trzech głównych efektach:

• Zmniejszeniu wytwarzania glukozy w wątrobie poprzez hamowanie glukoneogenezy i glikogenolizy
• Umiarkowanym zwiększeniu wrażliwości tkanek obwodowych (głównie mięśni) na insulinę, co prowadzi do poprawy wychwytu i zużycia glukozy
• Opóźnieniu wchłaniania glukozy w jelitach²³

Na poziomie molekularnym metformina pobudza wewnątrzkomórkową syntezę glikogenu, wpływając na aktywność syntazy glikogenowej, oraz zwiększa zdolności transportowe określonych rodzajów transporterów glukozy w błonie komórkowej (GLUT-1 i GLUT-4)²⁴.

Skuteczność kliniczna metforminy

Niezależnie od wpływu na glikemię, metformina wykazuje korzystny wpływ na metabolizm lipidów. W kontrolowanych średnio- i długoterminowych badaniach klinicznych wykazano, że metformina w dawkach terapeutycznych zmniejsza stężenie cholesterolu całkowitego, cholesterolu frakcji LDL oraz trójglicerydów²⁵.

Szczególnie istotne dane dotyczące długoterminowych korzyści stosowania metforminy pochodzą z prospektywnego badania z randomizacją UKPDS (UK Prospective Diabetes Study). Analiza wyników uzyskanych u pacjentów z nadwagą leczonych metforminą po nieskutecznej terapii samą dietą wykazała:

• Istotne zmniejszenie bezwzględnego ryzyka powikłań związanych z cukrzycą w grupie metforminy (29,8 zdarzeń/1000 pacjentolat) w porównaniu z grupą leczoną samą dietą (43,3 zdarzeń/1000 pacjentolat), p=0,0023, oraz w porównaniu z łącznymi wynikami dla grup leczonych pochodnymi sulfonylomocznika i insuliną w monoterapii (40,1 zdarzeń/1000 pacjentolat), p=0,0034²⁶
• Istotne zmniejszenie bezwzględnego ryzyka śmiertelności związanej z cukrzycą: metformina 7,5 zdarzeń/1000 pacjentolat, sama dieta 12,7 zdarzeń/1000 pacjentolat, p=0,017²⁷
• Istotne zmniejszenie bezwzględnego ryzyka śmiertelności ogólnej: metformina 13,5 zdarzeń/1000 pacjentolat w porównaniu z samą dietą 20,6 zdarzeń/1000 pacjentolat (p=0,011) oraz w porównaniu z łącznymi wynikami dla grup leczonych pochodnymi sulfonylomocznika i insuliną w monoterapii 18,9 zdarzeń/1000 pacjentolat (p=0,021)²⁸
• Istotne zmniejszenie bezwzględnego ryzyka zawału mięśnia sercowego: metformina 11 zdarzeń/1000 pacjentolat, sama dieta 18 zdarzeń/1000 pacjentolat (p=0,01)²⁹

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Lonamo Duo we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu cukrzycy typu 2³⁰.

Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność samej sytagliptyny jako leczenia uzupełniającego badano u dzieci i młodzieży w wieku od 10 do 17 lat z cukrzycą typu 2 i niedostateczną kontrolą glikemii pomimo leczenia metforminą, z insuliną lub bez niej, w dwóch badaniach trwających ponad 54 tygodnie. Dodanie sytagliptyny (w schemacie sytagliptyna + metformina lub sytagliptyna + metformina o przedłużonym uwalnianiu – XR) porównywano z dodaniem placebo do metforminy lub metforminy XR³¹.

Chociaż w łącznej analizie danych z tych dwóch badań po 20 tygodniach wykazano skuteczniejsze obniżenie wartości HbA1c w przypadku stosowania sytagliptyny z metforminą w porównaniu do samej metforminy, wyniki poszczególnych badań były niespójne. Ponadto, po 54 tygodniach nie stwierdzono większej skuteczności schematów zawierających sytagliptynę i metforminę w porównaniu z samą metforminą. W związku z tym, produkt leczniczy Lonamo Duo nie jest zalecany do stosowania u dzieci i młodzieży w wieku od 10 do 17 lat ze względu na niedostateczną skuteczność w tej grupie pacjentów³².