Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Lonamo Duo

W ramach badań przedklinicznych nad bezpieczeństwem stosowania leku Lonamo Duo (sytagliptyna 50 mg + metformina 850 mg) należy zauważyć, że nie przeprowadzono kompleksowych badań na zwierzętach wykorzystujących bezpośrednio produkt leczniczy Lonamo Duo w postaci preparatu złożonego. Dane przedkliniczne opierają się na badaniach poszczególnych substancji aktywnych oraz badaniach ich skojarzenia w określonych modelach zwierzęcych.¹

Badania terapii skojarzonej

W 16-tygodniowych badaniach przeprowadzonych na psach, oceniano działanie toksyczne zarówno metforminy stosowanej w monoterapii, jak i w skojarzeniu z sytagliptyną. Istotnym wynikiem tych badań jest brak dodatkowego działania toksycznego w przypadku terapii skojarzonej. Określono poziom NOEL (No Observed Effect Level – poziom niewywołujący dających się zaobserwować skutków) przy narażeniu na sytagliptynę przekraczającym około 6-krotnie poziom narażenia człowieka oraz przy narażeniu na metforminę przekraczającym około 2,5-krotnie poziom narażenia człowieka.²

Dane przedkliniczne dla sytagliptyny

Badania przedkliniczne sytagliptyny wykazały specyficzne efekty toksyczne w różnych narządach, zależne od stosowanej dawki i ekspozycji systemowej na ten związek:³

Toksyczność narządowa

U gryzoni obserwowano toksyczne działanie sytagliptyny na wątrobę i nerki, ale wyłącznie przy narażeniu ustrojowym przekraczającym 58-krotnie poziom narażenia człowieka. Co istotne, przy 19-krotnym przekroczeniu narażenia człowieka nie obserwowano żadnego niekorzystnego wpływu na te narządy.⁴

W badaniach na szczurach zaobserwowano nieprawidłowości dotyczące siekaczy przy narażeniu przekraczającym 67-krotnie narażenie kliniczne. Jednakże w trwającym 14 tygodni badaniu przy narażeniu 58-krotnym nie stwierdzono żadnego wpływu na zęby. Znaczenie tych obserwacji w kontekście bezpieczeństwa dla ludzi pozostaje nieustalone.⁵

W badaniach na psach przy narażeniu około 23-krotnie przekraczającym ekspozycję w warunkach klinicznych obserwowano przemijające objawy wskazujące na toksyczne uszkodzenie układu nerwowego, takie jak:

• oddychanie z otwartym pyskiem
• ślinienie się
• białe, pieniste wymioty
• ataksja
• drżenie
• ograniczenie aktywności
• zgarbiona postawa

Ponadto badania histologiczne wykazały zwyrodnienie mięśni szkieletowych w stopniu nieznacznym lub niewielkim przy tym samym poziomie narażenia. Co istotne, żadnych z tych efektów nie obserwowano przy narażeniu 6-krotnie przewyższającym ekspozycję kliniczną, co wskazuje na znaczny margines bezpieczeństwa.⁶

Genotoksyczność i kancerogenność

Badania przedkliniczne nie wykazały potencjału genotoksycznego sytagliptyny. W badaniach kancerogenności nie stwierdzono działania rakotwórczego u myszy. Natomiast u szczurów zaobserwowano zwiększenie częstości występowania gruczolaków i raków wątroby przy narażeniu ustrojowym przekraczającym 58-krotnie narażenie człowieka.⁷

Wykazano korelację między działaniem hepatotoksycznym a wywoływaniem nowotworów wątroby u szczurów, co sugeruje, że zwiększona częstość występowania guzów wątroby była prawdopodobnie zjawiskiem wtórnym do przewlekłego działania hepatotoksycznego przy stosowaniu dużych dawek. Z uwagi na szeroki margines bezpieczeństwa (poziom, na którym lek nie wywiera wpływu stanowi 19-krotność narażenia klinicznego), obserwowane zmiany nowotworowe nie są uznawane za znaczące w odniesieniu do ludzi.⁸

Wpływ na rozrodczość i rozwój

W badaniach przedklinicznych sytagliptyny nie stwierdzono niepożądanego wpływu na płodność samic i samców szczurów w przypadku podawania przed kryciem i w trakcie krycia. Również w badaniu dotyczącym rozwoju przed-/pourodzeniowego szczurów sytagliptyna nie wykazała działań niepożądanych.⁹

W badaniach toksycznego wpływu na reprodukcję zaobserwowano niewielki, związany z leczeniem wzrost częstości występowania zniekształceń żeber (brak, niedorozwój i falistość żeber) u płodów szczurów przy narażeniu ustrojowym ponad 29-krotnie przekraczającym narażenie człowieka. U królików obserwowano toksyczny wpływ na matkę przy ekspozycji na sytagliptynę większej niż 29-krotna dawka dla człowieka. Biorąc pod uwagę szeroki margines bezpieczeństwa, obserwacje te nie wskazują na istotne zagrożenie dla rozrodczości u ludzi.¹⁰

Istotnym odkryciem jest, że sytagliptyna przenika w znacznej ilości do mleka karmiących samic szczurów, o czym świadczy współczynnik stężenia w mleku w stosunku do osocza wynoszący 4:1.¹¹

Dane przedkliniczne dla metforminy

Dane przedkliniczne dla metforminy, pochodzące z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, potencjalnego działania rakotwórczego oraz toksycznego wpływu na rozród, nie wykazały szczególnego zagrożenia dla człowieka.¹²

Porównanie marginesów bezpieczeństwa leku