Właściwości farmakokinetyczne
Legrex 90 mg

Właściwości farmakokinetyczne tikagreloru – charakterystyka ogólna

Tikagrelor, substancja czynna leku Legrex (90 mg, tabletki powlekane), wykazuje farmakokinetykę liniową, a ekspozycja na tikagrelor i jego aktywny metabolit (AR-C124910XX) jest w przybliżeniu proporcjonalna do dawki w zakresie do 1260 mg. W trakcie metabolizmu tworzy się główny metabolit AR-C124910XX, który również jest farmakologicznie aktywny, co potwierdzono w badaniach in vitro, gdzie wiązał się z receptorem płytkowym ADP P2Y12.¹

Wchłanianie

Wchłanianie tikagreloru charakteryzuje się szybką absorpcją, gdzie mediana czasu do osiągnięcia maksymalnego stężenia w osoczu (tmax) wynosi około 1,5 godziny. Również tworzenie głównego aktywnego metabolitu (AR-C124910XX) przebiega sprawnie, z medianą tmax około 2,5 godziny.²

Po podaniu pojedynczej dawki doustnej 90 mg tikagreloru na czczo zdrowym ochotnikom, maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) osiąga wartość 529 ng/ml, a pole pod krzywą stężenia w czasie (AUC) wynosi 3451 ng*h/ml. Dla metabolitu AR-C124910XX współczynniki względem substancji macierzystej wynoszą 0,28 dla Cmax i 0,42 dla AUC.³

Farmakokinetyka tikagreloru i AR-C124910XX u pacjentów z zawałem serca w wywiadzie była zasadniczo podobna do obserwowanej w populacji pacjentów z OZW. W analizie farmakokinetyki populacyjnej w badaniu PEGASUS, mediana Cmax tikagreloru wynosiła 627 ng/ml, a AUC 6255 ng*h/ml w stanie stacjonarnym po dawce 90 mg.⁴

Biodostępność i wpływ pokarmu

Średnia bezwzględna biodostępność tikagreloru została oszacowana na 36%. Spożycie wysokotłuszczowego posiłku skutkuje zwiększeniem AUC tikagreloru o 21% i zmniejszeniem Cmax aktywnego metabolitu o 22%, jednak nie wpływa na Cmax tikagreloru i AUC aktywnego metabolitu. Te niewielkie zmiany uznawane są za klinicznie nieistotne, dlatego tikagrelor może być przyjmowany zarówno podczas posiłków, jak i niezależnie od nich.⁵

Zarówno tikagrelor, jak i jego aktywny metabolit są substratami glikoproteiny P (P-gp).⁶

Alternatywne drogi podania

Tikagrelor w postaci rozgniecionych tabletek wymieszanych z wodą, podanych doustnie lub przez zgłębnik nosowo-żołądkowy, wykazuje biodostępność porównywalną do tabletki podawanej w całości w zakresie AUC i Cmax zarówno tikagreloru, jak i aktywnego metabolitu. Warto zauważyć, że początkowa ekspozycja (0,5 i 1 godzina po podaniu) tikagreloru zastosowanego w postaci rozgniecionej tabletki wymieszanej z wodą była większa niż po podaniu tabletki niepokruszonej, przy zasadniczo identycznym profilu stężeń w późniejszym okresie (od 2 do 48 godzin).⁷

Dystrybucja

Objętość dystrybucji tikagreloru w stanie stacjonarnym wynosi 87,5 l. Zarówno tikagrelor, jak i jego aktywny metabolit w znacznym stopniu (powyżej 99,0%) wiążą się z białkami osocza ludzkiego.^99,0%).”>8

Biotransformacja

Głównym enzymem odpowiedzialnym za metabolizm tikagreloru i tworzenie aktywnego metabolitu jest CYP3A4. Interakcje tikagreloru z innymi substratami tego izoenzymu obejmują zarówno mechanizmy aktywacji, jak i hamowania.⁹

Metabolit AR-C124910XX jest farmakologicznie aktywny, co potwierdzają badania in vitro oceniające jego wiązanie z receptorem płytkowym ADP P2Y12. Ogólnoustrojowe narażenie na ten aktywny metabolit stanowi około 30-40% całkowitego narażenia na tikagrelor.¹⁰

Eliminacja

Podstawową drogą eliminacji tikagreloru jest metabolizm wątrobowy. Po podaniu znakowanego radioaktywnie tikagreloru, średni wychwyt zwrotny radioaktywności wynosił około 84%, z czego 57,8% wykryto w kale, a 26,5% w moczu. Zarówno tikagrelor, jak i jego aktywny metabolit stanowiły mniej niż 1% zastosowanej dawki w moczu, co wskazuje, że wydalanie nerkowe odgrywa drugorzędną rolę w eliminacji tych związków.¹¹

Główną drogą eliminacji aktywnego metabolitu jest najprawdopodobniej wydzielanie z żółcią. Średni okres półtrwania wynosi około 7 godzin dla tikagreloru i 8,5 godziny dla aktywnego metabolitu.¹²

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Osoby w podeszłym wieku

W analizach farmakokinetycznych u osób w podeszłym wieku (≥75 lat) z OZW obserwowano większe narażenie na tikagrelor (o około 25% dla Cmax i AUC) i jego aktywny metabolit w porównaniu do młodszych pacjentów. Różnice te nie są uważane za istotne klinicznie, co eliminuje konieczność modyfikacji dawkowania.¹³

Dzieci i młodzież

Dostępne są ograniczone dane dotyczące farmakokinetyki tikagreloru u dzieci i młodzieży z niedokrwistością sierpowatokrwinkową. W badaniu HESTIA 3 u pacjentów w wieku od 2 do mniej niż 18 lat, różnej masy ciała, stosowano tikagrelor w postaci 15 mg tabletek ulegających rozpadowi w jamie ustnej, w dawkach dostosowanych do masy ciała:^{24 do ≤ 48 kg i > 48 kg podawano tikagrelor w postaci 15 mg tabletek ulegających rozpadowi w jamie ustnej przeznaczonych dla dzieci, w dawkach wynoszących odpowiednio 15, 30 i 45 mg dwa razy na dobę.”>14}

Analiza farmakokinetyki populacyjnej wykazała, że średnie AUC w stanie stacjonarnym wahało się od 1095 ng*h/ml do 1458 ng*h/ml, a średnie Cmax wynosiło od 143 ng/ml do 206 ng/ml.¹⁵

Płeć

U kobiet obserwowano większe narażenie na tikagrelor i jego aktywny metabolit w porównaniu z mężczyznami. Różnice te nie są jednak uznawane za istotne klinicznie i nie wymagają dostosowania dawkowania.¹⁶

Zaburzenia czynności nerek

U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min) narażenie na tikagrelor było o około 20% mniejsze, zaś narażenie na aktywny metabolit było około 17% większe niż u pacjentów z prawidłową funkcją nerek.<sup data-drug="Legrex" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 17

U pacjentów z krańcową niewydolnością nerek poddawanych hemodializie, wartości AUC i Cmax tikagreloru w dawce 90 mg podawanego w dniu bez dializy były o 38% i 51% większe niż u pacjentów z prawidłową czynnością nerek. Podobne zwiększenie ekspozycji obserwowano przy podawaniu tikagreloru bezpośrednio przed dializą (odpowiednio o 49% i 61%), co wskazuje, że tikagrelor nie jest usuwany podczas dializy.¹⁸

Ekspozycja na aktywny metabolit u pacjentów dializowanych wzrosła w mniejszym stopniu (AUC o 13-14%, a Cmax o 17-36%). Mimo tych różnic działanie tikagreloru polegające na hamowaniu agregacji płytek krwi było niezależne od dializy i podobne jak u pacjentów z prawidłową czynnością nerek.¹⁹

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby Cmax i AUC tikagreloru były odpowiednio o 12% i 23% większe w porównaniu do zdrowych osób z grupy kontrolnej. Pomimo tych różnic działanie tikagreloru hamujące agregację płytek było podobne w obu grupach.²⁰

Nie prowadzono badań dotyczących stosowania tikagreloru u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby, a dane na temat farmakokinetyki u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby są ograniczone. U pacjentów z wyjściowym umiarkowanym lub ciężkim zwiększeniem wyników jednej lub dwóch prób wątrobowych stężenie tikagreloru w osoczu było średnio podobne lub nieco większe niż u pacjentów bez wyjściowego zwiększenia tych parametrów.²¹

Nie jest konieczna korekta dawkowania u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby.²²

Różnice rasowe

Farmakokinetyka tikagreloru wykazuje znamienne różnice w zależności od pochodzenia etnicznego pacjentów:²³

• U pacjentów pochodzenia azjatyckiego obserwuje się o 39% większą średnią biodostępność w porównaniu z pacjentami rasy kaukaskiej
• U pacjentów rasy czarnej biodostępność tikagreloru jest o 18% mniejsza niż u pacjentów rasy kaukaskiej
• W badaniach farmakologii klinicznej u Japończyków obserwowano większe o około 40% (a o 20% po dostosowaniu do masy ciała) narażenie na tikagrelor (Cmax i AUC) w porównaniu do osób rasy kaukaskiej
• Narażenie u pacjentów pochodzenia latynoskiego było podobne do pacjentów rasy kaukaskiej²⁴