Właściwości farmakodynamiczne
Legrex 90 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Tikagrelor, substancja czynna leku Legrex, należy do grupy farmakoterapeutycznej leków hamujących agregację płytek z wyłączeniem heparyny (kod ATC: B01AC24). Jest to związek z grupy chemicznej cyklopentylotriazolopirymidyn (CPTP), który wykazuje specyficzne działanie na płytki krwi, zapobiegając procesom zakrzepowym w naczyniach krwionośnych.¹

Mechanizm działania

Tikagrelor jest doustnym, bezpośrednio działającym, selektywnym antagonistą receptora P2Y₁₂, który wiąże się z nim w sposób odwracalny. Jego działanie polega na zapobieganiu ADP-zależnej aktywacji i agregacji płytek krwi poprzez blokowanie przekazywania sygnału stymulowanego przez ADP. Co istotne, tikagrelor nie zapobiega bezpośrednio wiązaniu ADP do receptora, ale po przyłączeniu się do receptora P2Y₁₂ blokuje dalsze etapy aktywacji płytek.²

Ponieważ płytki krwi pełnią kluczową rolę w inicjowaniu i progresji powikłań zakrzepowych w przebiegu miażdżycy, hamowanie ich czynności prowadzi do zmniejszenia ryzyka poważnych zdarzeń sercowo-naczyniowych, takich jak zgon, zawał mięśnia sercowego czy udar mózgu.³

Dodatkowym mechanizmem działania tikagreloru jest zwiększanie lokalnego stężenia endogennej adenozyny poprzez hamowanie równowagowego transportera nukleozydów-1 (ENT-1). W badaniach wykazano, że tikagrelor powoduje następujące działania zależne od adenozyny u zdrowych ochotników i pacjentów z OZW:⁴

• Rozszerzenie naczyń krwionośnych (mierzone jako wzrost przepływu wieńcowego)
• Hamowanie czynności płytek krwi (w pełnej krwi ludzkiej w warunkach in vitro)
• Duszność

Należy jednak zaznaczyć, że bezpośredni związek pomiędzy obserwowanym zwiększeniem stężenia adenozyny a efektami klinicznymi (np. zachorowalność-śmiertelność) nie został jednoznacznie określony.⁵

Dynamika działania farmakologicznego

Początek działania: U pacjentów ze stabilną chorobą wieńcową, którzy stosują kwas acetylosalicylowy, tikagrelor charakteryzuje się szybkim początkiem działania. Po 30 minutach od podania dawki nasycającej 180 mg tikagreloru średnie zahamowanie agregacji płytek (IPA) wynosi około 41%. Maksymalny efekt, sięgający 89% IPA, osiągany jest po 2-4 godzinach od zastosowania leku i utrzymuje się przez 2-8 godzin. U 90% pacjentów stopień zahamowania agregacji płytek przekraczający 70% obserwuje się już po 2 godzinach od podania leku.⁶

Koniec działania: W przypadku planowanego zabiegu pomostowania aortalno-wieńcowego (CABG), ryzyko krwawienia związane ze stosowaniem tikagreloru jest większe niż przy stosowaniu klopidogrelu, jeśli lek odstawiono na mniej niż 96 godzin przed zabiegiem.⁷

Zmiana terapii: Przejście z leczenia klopidogrelem w dawce 75 mg na tikagrelor w dawce 90 mg dwa razy na dobę skutkuje zwiększeniem IPA o 26,4% w liczbach bezwzględnych. Z kolei zmiana leczenia z tikagreloru na klopidogrel powoduje zmniejszenie IPA o 24,5%. Co istotne, pacjenci mogą być przestawiani z klopidogrelu na tikagrelor bez zaburzenia działania przeciwpłytkowego.⁸

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania tikagreloru zostały potwierdzone w dwóch kluczowych badaniach klinicznych fazy 3:⁹

• Badanie PLATO (PLATelet Inhibition and Patient Outcomes) – porównujące tikagrelor z klopidogrelem, przy czym oba leki podawano w skojarzeniu z ASA (kwasem acetylosalicylowym) i innymi standardowymi sposobami leczenia
• Badanie PEGASUS TIMI-54 (PrEvention with TicaGrelor of SecondAry Thrombotic Events in High-RiSk AcUte Coronary Syndrome Patients) – porównujące tikagrelor w skojarzeniu z ASA z ASA w monoterapii

Badanie PLATO – szczegółowa analiza

Badanie PLATO objęło 18 624 pacjentów z ostrym zespołem wieńcowym, którzy zgłaszali się w ciągu 24 godzin od wystąpienia objawów niestabilnej dusznicy (UA), zawału mięśnia sercowego bez uniesienia odcinka ST (NSTEMI) lub zawału mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST (STEMI). Pacjenci byli leczeni farmakologicznie lub poddawani zabiegom przezskórnej interwencji wieńcowej (PCI) lub pomostowania aortalno-wieńcowego (CABG).¹⁰

W zakresie skuteczności klinicznej tikagrelor w dawce 90 mg dwa razy na dobę w połączeniu z dobową dawką ASA wykazał wyższość nad klopidogrelem w dawce 75 mg na dobę w zapobieganiu złożonemu punktowi końcowemu, obejmującemu zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał mięśnia sercowego lub udar mózgu. Różnica wynikała głównie z redukcji liczby zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych i zawałów mięśnia sercowego.¹¹

W badaniu pacjenci otrzymywali:¹²

• Klopidogrel w dawce początkowej 300 mg (możliwa była dawka 600 mg u pacjentów poddawanych PCI)
• Tikagrelor w dawce początkowej 180 mg

Korzyści terapeutyczne tikagreloru zaobserwowano już we wczesnym okresie leczenia (bezwzględna redukcja ryzyka [ARR] 0,6% i względna redukcja ryzyka [RRR] 12% w 30. dniu), a efekt ten utrzymywał się przez cały okres 12-miesięcznej obserwacji, osiągając ARR 1,9% w ciągu roku i RRR 16%. Wyniki te wskazują, że optymalny czas leczenia pacjentów tikagrelolem w dawce 90 mg dwa razy na dobę wynosi 12 miesięcy.¹³

Analiza statystyczna wykazała, że leczenie 54 pacjentów z OZW tikagrelorem zamiast klopidogrelem zapobiega 1 incydentowi sercowo-naczyniowemu, a leczenie 91 pacjentów zapobiega 1 zgonowi z przyczyn sercowo-naczyniowych.¹⁴

Wyższość tikagreloru nad klopidogrelem była spójnie obserwowana w różnych podgrupach pacjentów, niezależnie od:¹⁵

• Masy ciała
• Płci
• Występowania cukrzycy w wywiadzie
• Przebytych przemijających napadów niedokrwiennych lub udaru niezwiązanego z krwotokiem
• Wcześniejszej rewaskularyzacji
• Stosowania jednocześnie heparyny, inhibitorów GpIIb/IIIa i inhibitorów pompy protonowej
• Ostatecznego rozpoznania klinicznego (STEMI, NSTEMI czy UA)
• Planowanego w czasie randomizacji sposobu leczenia (inwazyjne lub zachowawcze)

Zaobserwowano niewielką, ale istotną statystycznie różnicę w efekcie leczenia w zależności od regionu geograficznego. Współczynnik ryzyka (HR) dla pierwszorzędowego punktu końcowego wskazywał na korzyści ze stosowania tikagreloru na całym świecie, z wyjątkiem Ameryki Północnej, która reprezentowała około 10% całej badanej populacji, gdzie wynik HR był korzystniejszy dla klopidogrelu. Analizy czynnikowe sugerują, że różnica ta może być związana z dawką ASA – skuteczność tikagreloru zmniejszała się wraz ze zwiększaniem dawki kwasu acetylosalicylowego. Dlatego zalecane dawki ASA do przewlekłego stosowania w skojarzeniu z tikagrelolem powinny wynosić 75-150 mg.¹⁶

Tikagrelor skutecznie zmniejszał częstość występowania pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego w porównaniu z klopidogrelem zarówno w grupie pacjentów z UA/NSTEMI, jak i STEMI. Dlatego Legrex w dawce 90 mg dwa razy na dobę w skojarzeniu z ASA w małej dawce można stosować u pacjentów z ostrym zespołem wieńcowym niezależnie od jego postaci klinicznej (niestabilna dusznica bolesna, zawał mięśnia sercowego bez uniesienia odcinka ST [NSTEMI] lub zawał mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST [STEMI]), w tym u pacjentów leczonych farmakologicznie oraz u pacjentów poddawanych zabiegowi przezskórnej interwencji wieńcowej (PCI) lub pomostowania aortalno-wieńcowego (CABG).¹⁷