Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania tikagreloru

Tikagrelor został poddany szczegółowym badaniom przedklinicznym, które miały na celu określenie bezpieczeństwa jego stosowania przed wprowadzeniem do badań klinicznych i późniejszego zastosowania u ludzi. Przeprowadzone badania obejmowały zarówno sam tikagrelor, jak i jego główny metabolit, pozwalając na kompleksową ocenę profilu bezpieczeństwa tego leku przeciwpłytkowego.¹

Badania farmakologiczne i toksykologiczne

Konwencjonalne badania farmakologiczne tikagreloru koncentrowały się na ocenie bezpieczeństwa farmakoterapii, badaniach toksyczności po podaniu pojedynczym i wielokrotnym oraz potencjalnej genotoksyczności. Wyniki tych badań nie wskazały na niedopuszczalne ryzyko wystąpienia działań niepożądanych u ludzi stosujących tikagrelor.²

Podczas badań na zwierzętach zaobserwowano podrażnienie przewodu pokarmowego u kilku gatunków przy ekspozycji odpowiadającej narażeniu klinicznemu u ludzi. Efekt ten koreluje z obserwowanymi działaniami niepożądanymi ze strony przewodu pokarmowego odnotowanymi w praktyce klinicznej.³

Potencjał rakotwórczy tikagreloru

W badaniach długoterminowych nad potencjałem rakotwórczym tikagreloru, u samic szczurów otrzymujących duże dawki leku zaobserwowano zwiększoną częstość występowania dwóch typów nowotworów:⁴

• Gruczolakoraki macicy – ich mechanizm powstawania najprawdopodobniej związany jest z zaburzeniem równowagi hormonalnej, która może prowadzić do powstania guzów u szczurów
• Gruczolaki wątroby – mechanizm ich powstawania przypisuje się specyficznemu dla gryzoni zwiększeniu aktywności enzymatycznej w wątrobie

Ze względu na specyficzne dla gatunku mechanizmy powstawania wymienionych nowotworów, uważa się za mało prawdopodobne, aby obserwowane przypadki rakotwórczości u szczurów miały istotne znaczenie dla bezpieczeństwa stosowania tikagreloru u ludzi.⁵

Wpływ na rozród i rozwój płodu

Badania na modelach zwierzęcych wykazały potencjalny wpływ tikagreloru na rozwój płodu i rozród. U szczurów obserwowano niewielkie nieprawidłowości rozwojowe, gdy ciężarnym samicom podawano dawki toksyczne (margines bezpieczeństwa wynosił 5,1).⁶

W przypadku płodów królików stwierdzono niewielkie opóźnienie dojrzewania wątroby oraz rozwoju układu szkieletowego, gdy ciężarnym samicom podawano duże dawki tikagreloru, które nie wykazywały oznak toksyczności u ciężarnych samic (margines bezpieczeństwa 4,5).⁷

Badania toksycznego wpływu na rozród przeprowadzone na szczurach i królikach wykazały następujące efekty:⁸

• Niewielkie zmniejszenie przyrostu masy ciała ciężarnych samic
• Zmniejszona przeżywalność noworodków
• Mniejsza waga urodzeniowa potomstwa
• Opóźniony wzrost potomstwa

Dodatkowo u samic szczurów tikagrelor powodował nieregularne cykle menstruacyjne (w większości wydłużone), natomiast nie wpływał na całkowitą płodność zarówno u samców, jak i samic szczurów.⁹

Przenikanie do mleka

Badania farmakokinetyczne wykorzystujące tikagrelor znakowany radioaktywnie wykazały, że zarówno sama substancja czynna, jak i jej metabolity przenikają do mleka szczurów. Ta informacja ma istotne znaczenie dla oceny bezpieczeństwa stosowania leku u kobiet karmiących piersią.¹⁰

Marginesy bezpieczeństwa w badaniach toksykologicznych

Podsumowując, przedkliniczne dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania tikagreloru nie wykazały niedopuszczalnego ryzyka wystąpienia działań niepożądanych u ludzi, a zaobserwowane w badaniach na zwierzętach efekty toksyczne występowały przy dawkach znacznie przewyższających maksymalne dawki stosowane u ludzi lub były związane z mechanizmami specyficznymi dla gatunku.¹¹