Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Tikagrelor, substancja czynna produktu leczniczego Legrex, jest przede wszystkim substratem izoenzymu CYP3A4, a także jego łagodnym inhibitorem. Dodatkowo tikagrelor jest substratem glikoproteiny P (P-gp) oraz jej słabym inhibitorem, co może zwiększać narażenie na substraty P-gp. Poniżej przedstawiono szczegółowe informacje dotyczące interakcji tikagreloru z innymi substancjami leczniczymi i produktami.¹

Wpływ produktów leczniczych i innych produktów na działanie tikagreloru

Inhibitory CYP3A4

Silne inhibitory CYP3A4 mogą znacząco wpływać na farmakokinetykę tikagreloru. Jednoczesne stosowanie ketokonazolu z tikagrelorem powoduje 2,4-krotne zwiększenie Cmax i 7,3-krotne AUC tikagreloru, przy jednoczesnym zmniejszeniu Cmax i AUC czynnego metabolitu odpowiednio o 89% i 56%. Podobne działanie mogą wykazywać inne silne inhibitory CYP3A4, takie jak klarytromycyna, nefazodon, rytonawir czy atazanawir. Z tego powodu jednoczesne podawanie silnych inhibitorów CYP3A4 z tikagrelorem jest przeciwwskazane.²

Umiarkowane inhibitory CYP3A4, takie jak diltiazem, mogą również wpływać na tikagrelor. Jednoczesne zastosowanie diltiazemu i tikagreloru powoduje zwiększenie Cmax tikagreloru o 69% i AUC 2,7-krotnie oraz zmniejszenie Cmax czynnego metabolitu o 38%, bez wpływu na jego AUC. Tikagrelor nie wpływa na stężenie diltiazemu w osoczu. Inne umiarkowane inhibitory CYP3A4 (np. amprenawir, aprepitant, erytromycyna i flukonazol) mogą wykazywać podobne działanie i mogą być stosowane jednocześnie z tikagrelorem.³

Warto zauważyć, że obserwowano 2-krotne zwiększenie ekspozycji na tikagrelor po codziennym spożywaniu dużych ilości soku grejpfrutowego (3×200 ml). Jednakże nie należy spodziewać się, by ta wartość zwiększenia ekspozycji na tikagrelor była klinicznie istotna u większości pacjentów.⁴

Induktory CYP3A

Jednoczesne zastosowanie induktorów CYP3A, takich jak ryfampicyna, może znacząco zmniejszać stężenie tikagreloru w osoczu. Badania wykazały, że ryfampicyna zmniejsza Cmax i AUC tikagreloru odpowiednio o 73% i 86%, podczas gdy Cmax czynnego metabolitu nie ulega zmianie, a jego AUC zmniejsza się o 46%. Podobny wpływ mogą mieć inne induktory CYP3A, takie jak fenytoina, karbamazepina i fenobarbital. Ponieważ jednoczesne stosowanie tikagreloru i silnych induktorów CYP3A może zmniejszyć stężenie i skuteczność tikagreloru, takie skojarzenie nie jest zalecane.⁵

Cyklosporyna (inhibitor P-gp i CYP3A)

Szczególną uwagę należy zwrócić na interakcję z cyklosporyną, która jest inhibitorem zarówno P-gp jak i CYP3A. Jednoczesne stosowanie cyklosporyny (600 mg) i tikagreloru powoduje 2,3-krotny wzrost Cmax tikagreloru i 2,8-krotny wzrost AUC. W obecności cyklosporyny AUC czynnego metabolitu tikagreloru wzrasta o 32%, a Cmax maleje o 15%.⁶

Brak jest danych dotyczących jednoczesnego stosowania tikagreloru i innych substancji będących silnymi inhibitorami glikoproteiny P (P-gp) i umiarkowanymi inhibitorami CYP3A4 (np. werapamil, chinidyna). Należy zachować ostrożność, jeśli nie można uniknąć takiego leczenia skojarzonego.⁷

Inne interakcje wpływające na tikagrelor

Badania dotyczące farmakologii klinicznej interakcji wykazały, że jednoczesne stosowanie tikagreloru z heparyną, enoksaparyną i ASA lub desmopresyną nie wpływa na farmakokinetykę tikagreloru lub jego czynnego metabolitu, ani na indukowaną przez ADP agregację płytek. Niemniej jednak, jeśli jest to klinicznie wskazane, produkty lecznicze zmieniające hemostazę powinny być stosowane ostrożnie w skojarzeniu z tikagrelorem.⁸

Istotna klinicznie interakcja występuje przy jednoczesnym stosowaniu morfiny u pacjentów z ACS. Obserwowano opóźnienie i zmniejszenie ekspozycji na doustne inhibitory P2Y12, w tym tikagrelor i jego aktywny metabolit (zmniejszenie ekspozycji na tikagrelor o 35%). Ta interakcja może mieć związek z obniżoną motoryką żołądkowo-jelitową i dotyczy również innych opioidów. Kliniczne znaczenie tego zjawiska nie jest w pełni poznane, ale dane wskazują na możliwość zmniejszenia skuteczności tikagreloru u pacjentów otrzymujących jednocześnie tikagrelor i morfinę. U pacjentów z ACS, u których nie można wstrzymać podawania morfiny, a szybkie zahamowanie P2Y12 jest krytycznie istotne, można rozważyć stosowanie pozajelitowego inhibitora P2Y12.⁹

Wpływ tikagreloru na działanie innych leków

Produkty lecznicze metabolizowane przez CYP3A4

Symwastatyna – jednoczesne stosowanie tikagreloru z symwastatyną powoduje zwiększenie Cmax symwastatyny o 81% i AUC o 56%, a także zwiększenie Cmax kwasu symwastatyny o 64% i jego AUC o 52%, z pojedynczymi przypadkami 2- lub 3-krotnego zwiększenia. Jednoczesne stosowanie tikagreloru i symwastatyny w dawce większej niż 40 mg na dobę mogłoby spowodować wystąpienie działań niepożądanych symwastatyny i dlatego należy uwzględnić potencjalne ryzyko przy ocenie korzyści tego skojarzenia. Nie stwierdzono wpływu symwastatyny na stężenie tikagreloru w osoczu.¹⁰

Lowastatyna – tikagrelor może mieć podobny wpływ na lowastatynę jak na symwastatynę. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania tikagreloru z symwastatyną lub lowastatyną w dawkach większych niż 40 mg.¹¹

Atorwastatyna – jednoczesne stosowanie atorwastatyny i tikagreloru powoduje zwiększenie Cmax i AUC kwasu atorwastatyny odpowiednio o 23% i 36%. Podobne zwiększenie AUC i Cmax obserwowano dla wszystkich metabolitów kwasu atorwastatyny. Uważa się jednak, że nie jest to istotne klinicznie.¹²

Nie można wykluczyć podobnego wpływu na inne statyny metabolizowane przez CYP3A4. Niemniej jednak, w badaniu PLATO pacjenci przyjmowali różne statyny i u 93% spośród wszystkich uczestników badania nie odnotowano zastrzeżeń dotyczących bezpieczeństwa związanego ze stosowaniem statyn.¹³

Tikagrelor jest umiarkowanym inhibitorem CYP3A4. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania tikagreloru i substratów CYP3A4 o wąskim indeksie terapeutycznym (tj. cyzapryd i alkaloidy sporyszu), ponieważ tikagrelor może powodować zwiększenie narażenia na te produkty lecznicze.¹⁴

Substraty P-gp (w tym digoksyna, cyklosporyna)

Digoksyna – jednoczesne stosowanie tikagreloru zwiększa Cmax digoksyny o 75% i AUC o 28%. Średnie stężenia digoksyny w fazie eliminacji zwiększają się o około 30% po jednoczesnym zastosowaniu z tikagrelorem, z pojedynczymi przypadkami maksymalnie 2-krotnego zwiększenia. Warto zauważyć, że obecność digoksyny nie wpływa na Cmax i AUC tikagreloru i jego czynnego metabolitu.¹⁵

Ze względu na potencjalne interakcje, zaleca się odpowiednią kontrolę kliniczną i/lub monitorowanie parametrów laboratoryjnych podczas jednoczesnego stosowania produktów leczniczych o wąskim indeksie terapeutycznym, zależnych od P-gp, takich jak digoksyna i tikagrelor.¹⁶

Cyklosporyna – tikagrelor nie wpływał na stężenie cyklosporyny we krwi. Należy zauważyć, że nie badano wpływu tikagreloru na inne substraty P-gp.¹⁷

Produkty lecznicze metabolizowane przez CYP2C9

Jednoczesne stosowanie tikagreloru i tolbutamidu nie powoduje zmiany stężenia w osoczu żadnego z tych produktów leczniczych, co sugeruje, że tikagrelor nie jest inhibitorem CYP2C9. Jest zatem mało prawdopodobne, aby zaburzał metabolizm produktów takich jak warfaryna czy tolbutamid, które są związane z izoenzymem CYP2C9.¹⁸

Rosuwastatyna

Tikagrelor może wpływać na nerkowe wydalanie rosuwastatyny, zwiększając ryzyko jej akumulacji. Chociaż dokładny mechanizm tego zjawiska nie jest znany, w niektórych przypadkach równoczesne stosowanie tikagreloru i rosuwastatyny prowadziło do pogorszenia czynności nerek, wzrostu aktywności CPK (kinaza fosfokreatynowa) i rabdomiolizy.¹⁹

Doustne środki antykoncepcyjne

Jednoczesne stosowanie tikagreloru i lewonorgestrelu oraz etynyloestradiolu powoduje około 20% zwiększenie narażenia na etynyloestradiol, ale nie wpływa na farmakokinetykę lewonorgestrelu. Nie przewiduje się klinicznie znaczącego wpływu na skuteczność doustnych środków antykoncepcyjnych w przypadku jednoczesnego stosowania lewonorgestrelu i etynyloestradiolu z tikagrelorem.²⁰

Produkty lecznicze wywołujące bradykardię

Ze względu na obserwowane, zwykle bezobjawowe, pauzy komorowe i bradykardię, należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania tikagreloru z produktami leczniczymi wywołującymi bradykardię. W badaniu PLATO nie zaobserwowano jednak istotnych klinicznie działań niepożądanych po jednoczesnym zastosowaniu z jednym lub więcej produktami leczniczymi wywołującymi bradykardię (tj. 96% beta-adrenolityki, 33% antagoniści wapnia diltiazem i werapamil oraz 4% digoksyna).²¹

Jednoczesne stosowanie z innymi produktami leczniczymi

W badaniach klinicznych tikagrelor był stosowany jednocześnie z ASA, inhibitorami pompy protonowej, statynami, beta-adrenolitykami, inhibitorami konwertazy angiotensyny (ACE) i antagonistami receptora angiotensyny, stosowanymi przez długi czas ze względu na konieczność leczenia schorzeń współistniejących. Ponadto krótkoterminowo stosowano go z heparyną, heparyną drobnocząsteczkową i dożylnymi inhibitorami GpIIb/IIIa. Nie zaobserwowano żadnych istotnych klinicznie interakcji podczas stosowania tych produktów leczniczych.²²

Jednoczesne stosowanie tikagreloru i heparyny, enoksaparyny lub desmopresyny nie wpływało na czas częściowej tromboplastyny po aktywacji (aPTT), aktywowany czas krzepnięcia (ACT) ani na oznaczanie aktywności czynnika Xa. Niemniej jednak, ze względu na potencjalne interakcje farmakodynamiczne, należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania tikagreloru z lekami zmieniającymi hemostazę.²³

Ze względu na obserwowane podczas stosowania selektywnych inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRIs) (tj. paroksetyny, sertraliny i cytalopramu) nieprawidłowe krwawienia skórne, należy zachować ostrożność w przypadku stosowania SSRIs razem z tikagrelorem, ponieważ może to zwiększyć ryzyko krwawienia.²⁴

Interakcje tikagreloru z alkoholem

Jednoczesne spożywanie alkoholu i przyjmowanie tikagreloru (Legrex) wymaga szczególnej uwagi ze względu na potencjalne zagrożenia. Chociaż bezpośrednie interakcje farmakokinetyczne między tikagrelorem a alkoholem nie zostały dokładnie zbadane, należy wziąć pod uwagę następujące aspekty:

Zwiększone ryzyko krwawienia – zarówno tikagrelor, jak i alkohol mogą wpływać na funkcję płytek krwi i procesy krzepnięcia. Tikagrelor jest silnym lekiem przeciwpłytkowym, a alkohol może również hamować funkcję płytek krwi i wpływać na syntezę czynników krzepnięcia w wątrobie. Jednoczesne stosowanie może potencjalnie zwiększyć ryzyko krwawienia, szczególnie u osób z istniejącymi zaburzeniami krzepnięcia.

Wpływ na metabolizm wątrobowy – zarówno tikagrelor, jak i alkohol są metabolizowane w wątrobie. Chociaż tikagrelor jest głównie metabolizowany przez CYP3A4, a alkohol przez dehydrogenazę alkoholową, długotrwałe spożywanie alkoholu może wpływać na aktywność wielu enzymów wątrobowych, co potencjalnie może wpływać na metabolizm tikagreloru.

Zwiększone ryzyko działań niepożądanych – spożywanie alkoholu może nasilać niektóre działania niepożądane tikagreloru, takie jak bóle głowy, zawroty głowy czy zaburzenia żołądkowo-jelitowe.

Zmniejszona skuteczność tikagreloru – u pacjentów z chorobą wątroby związaną z alkoholem, metabolizm tikagreloru może być zmieniony, potencjalnie prowadząc do zmienionej skuteczności leku.

Tabela interakcji leku Legrex (tikagrelor) z innymi substancjami