Właściwości farmakokinetyczne leku Leflunomide Aurovitas

Leflunomid, jako substancja aktywna preparatu Leflunomide Aurovitas, podlega złożonym procesom farmakokinetycznym w organizmie. W poniższym opracowaniu szczegółowo omówiono kluczowe aspekty farmakokinetyki tego leku stosowanego w terapii reumatoidalnego zapalenia stawów.¹

Metabolizm i aktywny metabolit

Leflunomid ulega szybkiemu przekształceniu do aktywnego metabolitu A771726 podczas metabolizmu pierwszego przejścia. Proces ten zachodzi głównie w ścianie jelit i wątrobie poprzez otwarcie pierścienia cząsteczki macierzystej. Istotną obserwacją jest fakt, że w badaniach z udziałem zdrowych ochotników, którym podano znakowany izotopowo 14C-leflunomid, nie wykryto w osoczu, moczu ani kale niezmienionej postaci leku. Jedynie w niektórych badaniach w osoczu czasem wykrywano śladowe ilości niezmienionego leflunomidu w stężeniach rzędu nanogramów na mililitr. Głównym wykrywanym związkiem był radioaktywnie znakowany metabolit A771726, odpowiedzialny za wszystkie działania farmakologiczne leflunomidu in vivo.²

Wchłanianie

Badania z preparatem znakowanym izotopem 14C wykazały wysoką biodostępność leflunomidu – od 82% do 95% podanej dawki ulega wchłonięciu. Czas osiągnięcia maksymalnego stężenia metabolitu A771726 w osoczu jest zmienny i waha się od 1 do 24 godzin po podaniu pojedynczej dawki. Spożywanie posiłków nie wpływa znacząco na wchłanianie leku, ponieważ biodostępność jest podobna zarówno po podaniu na czczo, jak i w trakcie posiłków.³

Ze względu na wyjątkowo długi biologiczny okres półtrwania A771726, wynoszący około 2 tygodnie, w praktyce klinicznej stosuje się dawkę nasycającą (uderzeniową) 100 mg leflunomidu przez 3 doby, aby szybciej osiągnąć stan równowagi metabolitu w osoczu. Bez zastosowania dawki nasycającej, stałe stężenie metabolitu w osoczu byłoby osiągane dopiero po około 2 miesiącach terapii.⁴

Badania kliniczne u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów, w których stosowano wielokrotne dawkowanie, wykazały liniową farmakokinetykę metabolitu A771726 w zakresie dawek od 5 do 25 mg. Zaobserwowano wyraźną zależność między efektem klinicznym a stężeniem metabolitu A771726 w osoczu oraz stosowaną dawką dobową leflunomidu. Przy standardowej dawce 20 mg na dobę, średnie stężenie A771726 w osoczu w stanie równowagi wynosiło około 35 μg/mL. W stanie równowagi dynamicznej metabolit kumuluje się w osoczu około 33-35 razy bardziej w porównaniu do pojedynczego podania leku.⁵

Dystrybucja

Metabolit A771726 charakteryzuje się intensywnym wiązaniem z białkami osocza, zwłaszcza z albuminami. Wolna, niezwiązana frakcja tego metabolitu stanowi jedynie około 0,62% całkowitego stężenia. Proces wiązania z białkami przebiega liniowo w zakresie stężeń terapeutycznych.⁶

U pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów lub przewlekłą niewydolnością nerek obserwowano zmniejszone i bardziej zróżnicowane wiązanie A771726 z białkami osocza. Ze względu na wysoki stopień wiązania z białkami, metabolit A771726 może wypierać inne leki z tych połączeń.⁷

Badania interakcji in vitro wykazały, że:

• Warfaryna w stężeniach stosowanych klinicznie nie wchodzi w interakcje z A771726 w zakresie wiązania z białkami osocza⁸
• Ibuprofen i diklofenak nie wypierają A771726 z połączeń z białkami⁹
• Tolbutamid zwiększa wolną frakcję A771726 dwu- do trzykrotnie¹⁰
• A771726 wypiera ibuprofen, diklofenak i tolbutamid, zwiększając ich wolne frakcje o 10-50%¹¹

Objętość dystrybucji metabolitu A771726 jest stosunkowo mała i wynosi około 11 litrów, co koreluje z wysokim stopniem wiązania z białkami osocza. Nie wykazano preferencyjnego wychwytu leku przez erytrocyty.¹²

Biotransformacja

Leflunomid podlega biotransformacji do jednego głównego metabolitu – A771726 oraz wielu metabolitów o mniejszym znaczeniu, w tym 4-trifluorometyloaniliny (TFMA). Proces biotransformacji leflunomidu do A771726, jak również dalszy metabolizm tego związku, nie jest kontrolowany przez pojedynczy enzym, lecz zachodzi zarówno w mikrosomach, jak i cytoplazmie komórek.¹³

Badania interakcji z cymetydyną (niespecyficznym inhibitorem cytochromu P-450) oraz ryfampicyną (niespecyficznym aktywatorem cytochromu P-450) wskazują, że enzymy z rodziny CYP odgrywają jedynie niewielką rolę w metabolizmie leflunomidu in vivo.¹⁴

Eliminacja

Metabolit A771726 charakteryzuje się powolną eliminacją, z klirensem wynoszącym około 31 mL/h. Okres półtrwania w fazie eliminacji u pacjentów wynosi w przybliżeniu 2 tygodnie.¹⁵

Po podaniu znakowanego izotopowo leflunomidu, radioaktywność wydalana jest równomiernie zarówno z kałem (prawdopodobnie poprzez wydzielanie z żółcią), jak i z moczem. Metabolit A771726 można wykryć w moczu i kale nawet po 36 dniach od podania pojedynczej dawki.¹⁶

Główne metabolity wydalane z moczem to glukuronidowe pochodne leflunomidu (wykrywane w próbkach zbieranych w ciągu pierwszych 24 godzin) oraz pochodne A771726. Natomiast głównym metabolitem wydalanym z kałem jest A771726.¹⁷

Istotnym aspektem jest możliwość przyspieszenia eliminacji metabolitu A771726 z organizmu. Doustne podanie zawiesiny węgla aktywnego lub cholestyraminy prowadzi do szybkiego i znacznego zwiększenia wydalania A771726 oraz zmniejszenia jego stężenia w osoczu. Mechanizm tego działania polega prawdopodobnie na usuwaniu metabolitu z przewodu pokarmowego i/lub przerwaniu krążenia jelitowo-wątrobowego.¹⁸

Farmakokinetyka w populacjach szczególnych

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

W badaniach farmakokinetycznych u pacjentów z niewydolnością nerek podano leflunomid w dawce jednorazowej 100 mg trzem pacjentom poddawanym hemodializie oraz trzem pacjentom poddawanym dializie otrzewnowej (CAPD). Stwierdzono, że farmakokinetyka A771726 u pacjentów leczonych metodą CAPD była podobna do obserwowanej u zdrowych ochotników. U pacjentów hemodializowanych zaobserwowano natomiast szybszą eliminację A771726, co nie było spowodowane usuwaniem leku podczas dializy.¹⁹

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

Brak jest szczegółowych danych dotyczących farmakokinetyki leflunomidu u pacjentów z zaburzoną czynnością wątroby. Należy jednak zaznaczyć, że aktywny metabolit A771726 w dużym stopniu wiąże się z białkami osocza, podlega metabolizmowi w wątrobie i jest wydalany z żółcią. Wszystkie te procesy mogą być zaburzone w przypadku dysfunkcji wątroby.²⁰

Dzieci i młodzież

Właściwości farmakokinetyczne metabolitu A771726 po podaniu leflunomidu zbadano u 73 dzieci z młodzieńczym reumatoidalnym zapaleniem stawów (JRA) z zajęciem wielu stawów, w wieku od 3 do 17 lat. Analiza parametrów farmakokinetycznych w tej populacji wykazała zmniejszoną ekspozycję układową (mierzoną jako stężenie w stanie stacjonarnym – Css) na związek A771726 u dzieci o masie ciała ≤ 40 kg, w porównaniu z dorosłymi pacjentami z reumatoidalnym zapaleniem stawów.²¹

Osoby w podeszłym wieku

Dane dotyczące parametrów farmakokinetycznych leflunomidu u osób w podeszłym wieku (powyżej 65 lat) są ograniczone. Dostępne informacje wskazują jednak, że wartości tych parametrów są zbliżone do obserwowanych u młodszych osób dorosłych. ^{65 lat), wiadomo jednak, że wartości tych parametrów są zbliżone do wartości u osób dorosłych w młodszym wieku.”>22}