Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Badania interakcji dla produktu leczniczego Leflunomide Aurovitas zostały przeprowadzone wyłącznie u dorosłych pacjentów. Znajomość potencjalnych interakcji jest kluczowa dla bezpiecznego stosowania leku, szczególnie ze względu na właściwości farmakologiczne i profil bezpieczeństwa leflunomidu.¹

Ogólne zasady interakcji

Szczególną ostrożność należy zachować przy jednoczesnym stosowaniu leków hepatotoksycznych lub o potencjalnej toksyczności hematologicznej. Nasilenie działań niepożądanych może wystąpić zarówno przy równoczesnym podawaniu takich leków, jak i przy rozpoczęciu ich stosowania po zakończeniu terapii leflunomidem bez przestrzegania wymaganego okresu wymywania. W początkowym okresie po zmianie leczenia zaleca się ścisłe monitorowanie parametrów enzymów wątrobowych i wskaźników hematologicznych.²

Interakcje z metotreksatem

W małym badaniu klinicznym (n=30) u pacjentów otrzymujących jednocześnie leflunomid (10-20 mg/dobę) i metotreksat (10-25 mg/tydzień) zaobserwowano 2-3 krotne zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych u 5 pacjentów. Wszystkie przypadki podwyższonej aktywności wróciły do normy: w dwóch przypadkach bez konieczności przerwania leczenia, w trzech po odstawieniu leflunomidu. U kolejnych 5 pacjentów odnotowano ponad 3-krotny wzrost aktywności enzymów. Te nieprawidłowości również ustąpiły – w 2 przypadkach bez przerwania leczenia, w 3 po odstawieniu leflunomidu.³

Co istotne, nie zaobserwowano interakcji farmakokinetycznej między leflunomidem a metotreksatem u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów.⁴

Szczepienia

Brak jest danych klinicznych dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa szczepień podczas leczenia leflunomidem. Nie zaleca się szczepień szczepionkami zawierającymi żywe, atenuowane szczepy. Przy planowaniu szczepienia taką szczepionką po zakończeniu leczenia leflunomidem należy uwzględnić długi okres półtrwania leku.⁵

Interakcje z warfaryną i innymi pochodnymi kumaryny

Podczas jednoczesnego stosowania leflunomidu i warfaryny zgłaszano przypadki wydłużonego czasu protrombinowego. W badaniach farmakologicznych dla A771726 (główny aktywny metabolit leflunomidu) zaobserwowano interakcję farmakodynamiczną z warfaryną. Podczas jednoczesnego podawania warfaryny lub innych pochodnych kumaryny zaleca się ścisłą obserwację pacjenta i monitorowanie międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (INR).⁶

Interakcje z NLPZ i kortykosteroidami

Jeśli pacjent przyjmuje już niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ) i/lub kortykosteroidy, można kontynuować ich podawanie po rozpoczęciu leczenia leflunomidem.⁷

Wpływ innych produktów leczniczych na leflunomid

Cholestyramina i węgiel aktywny

Nie zaleca się jednoczesnego podawania cholestyraminy lub sproszkowanego węgla aktywnego pacjentom leczonym leflunomidem, ponieważ powoduje to szybkie zmniejszenie stężenia A771726 (aktywnego metabolitu leflunomidu) w osoczu. Mechanizm tej interakcji polega prawdopodobnie na przerwaniu krążenia jelitowo-wątrobowego metabolitu i/lub na usuwaniu A771726 ze światła przewodu pokarmowego.⁸

Inhibitory i induktory CYP450

Badania in vitro z wykorzystaniem ludzkich mikrosomów wątrobowych sugerują, że w metabolizmie leflunomidu uczestniczą izoenzymy cytochromu P450: CYP1A2, CYP2C19 oraz CYP3A4. W badaniach interakcji in vivo przeprowadzonych z cymetydyną (niespecyficznym słabym inhibitorem cytochromu P-450) nie wykazano istotnego wpływu na ekspozycję na A771726.⁹

Podanie pojedynczej dawki leflunomidu pacjentom otrzymującym wielokrotne dawki ryfampicyny (niespecyficznego aktywatora cytochromu P-450) spowodowało zwiększenie stężenia A771726 o około 40%, jednak AUC (pole pod krzywą stężenia) nie uległo istotnej zmianie. Mechanizm tego działania pozostaje niejasny.¹⁰

Wpływ leflunomidu na inne produkty lecznicze

Doustne leki antykoncepcyjne

W badaniach z udziałem zdrowych ochotniczek, którym podawano jednocześnie leflunomid i trójfazowy preparat antykoncepcyjny zawierający 30 μg etynyloestradiolu, nie stwierdzono zmniejszenia skuteczności środka antykoncepcyjnego. Parametry farmakokinetyczne A771726 mieściły się w przewidywanych zakresach.¹¹

Jednakże po powtarzanych dawkach A771726 zaobserwowano wzrost średniego Cmax i AUC0-24 etynylestradiolu (odpowiednio 1,58- i 1,54-krotny) oraz Cmax i AUC0-24 lewonorgestrelu (odpowiednio 1,33- i 1,41-krotny). Mimo to nie przewiduje się, aby ta interakcja wpływała negatywnie na skuteczność doustnych leków antykoncepcyjnych, jednak należy rozważyć rodzaj stosowanej antykoncepcji.¹²

Interakcje z substratami CYP2C8

Po podaniu wielokrotnych dawek A771726 zaobserwowano wzrost średniego Cmax i AUC repaglinidu (odpowiednio 1,7- oraz 2,4-krotny), co sugeruje, że A771726 jest inhibitorem CYP2C8 in vivo. Zaleca się monitorowanie pacjentów stosujących jednocześnie leki metabolizowane przez CYP2C8, takie jak repaglinid, paklitaksel, pioglitazon lub roziglitazon, gdyż może u nich dochodzić do zwiększonej ekspozycji na te leki.¹³

Interakcje z substratami CYP1A2

Powtarzane dawki A771726 zmniejszały średnie Cmax oraz AUC kofeiny (substratu CYP1A2) o odpowiednio 18% i 55%, co sugeruje, że A771726 może być słabym induktorem CYP1A2 in vivo. Produkty lecznicze metabolizowane przez CYP1A2 (takie jak duloksetyna, alosetron, teofilina i tyzanidyna) należy stosować ostrożnie podczas leczenia leflunomidem, gdyż może to prowadzić do obniżenia skuteczności tych preparatów.¹⁴

Interakcje z substratami transportera anionów organicznych 3 (OAT3)

Po wielokrotnych dawkach A771726 zaobserwowano wzrost średniego Cmax oraz AUC cefakloru (odpowiednio 1,43- i 1,54-krotny), co sugeruje, że A771726 jest inhibitorem OAT3 in vivo. Zaleca się ostrożność podczas jednoczesnego podawania z substratami OAT3, takimi jak cefaklor, penicylina benzylowa, cyprofloksacyna, indometacyna, ketoprofen, furosemid, cymetydyna, metotreksat, zydowudyna.¹⁵

Interakcje z substratami BCRP i/lub OATP1B1/B3

Po powtarzanych dawkach A771726 zaobserwowano wzrost średniego Cmax oraz AUC rosuwastatyny (odpowiednio 2,65- i 2,51-krotny). Jednak nie stwierdzono widocznego wpływu zwiększonej ekspozycji na rosuwastatynę w osoczu na aktywność reduktazy HMG-CoA. Jeśli leki są stosowane jednocześnie, dawka rosuwastatyny nie powinna przekraczać 10 mg raz na dobę.¹⁶

Należy ostrożnie rozpoczynać jednoczesne podawanie leków będących substratami BCRP (np. metotreksat, topotekan, sulfasalazyna, daunorubicyna, doksorubicyna) oraz substratów z rodzin OATP, zwłaszcza inhibitorów reduktazy HMG-CoA (np. symwastatyna, atorwastatyna, prawastatyna, metotreksat, nateglinid, repaglinid, ryfampicyna). Pacjenci powinni być ściśle monitorowani pod kątem objawów nadmiernej ekspozycji na te produkty lecznicze, a w razie potrzeby należy rozważyć zmniejszenie ich dawek.¹⁷

Interakcje z warfaryną (substrat CYP2C9)

Powtarzane dawki A771726 nie miały wpływu na farmakokinetykę S-warfaryny, co wskazuje, że A771726 nie jest inhibitorem ani induktorem CYP2C9. Jednak podczas jednoczesnego podawania A771726 z warfaryną zaobserwowano 25% spadek szczytowego piku międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (INR). Dlatego podczas jednoczesnego podawania warfaryny zaleca się ścisłą obserwację i monitorowanie INR.¹⁸

Interakcje leflunomidu z alkoholem

Spożywanie alkoholu podczas terapii leflunomidem wymaga szczególnej rozwagi. Leflunomid może wykazywać hepatotoksyczność, a alkohol jest znanym czynnikiem obciążającym wątrobę. Jednoczesne stosowanie może zwiększać ryzyko uszkodzenia wątroby, co jest szczególnie istotne ze względu na fakt, że leflunomid może powodować zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych.

Zaleca się, aby podczas leczenia leflunomidem ograniczyć lub całkowicie unikać spożywania alkoholu. Pacjenci powinni być świadomi, że łączenie tych substancji może nasilać działania niepożądane ze strony wątroby. Regularne monitorowanie parametrów wątrobowych jest szczególnie ważne u pacjentów, którzy spożywają alkohol podczas leczenia leflunomidem.

Tabela interakcji leflunomidu z innymi lekami