Właściwości farmakodynamiczne leku Leflunomide Aurovitas

Leflunomide Aurovitas należy do grupy farmakoterapeutycznej selektywnych leków immunosupresyjnych, oznaczonej kodem ATC: L04AA13. Jest to preparat przeciwreumatyczny modyfikujący przebieg choroby, charakteryzujący się właściwościami antyproliferacyjnymi. Poniżej przedstawiono szczegółowe informacje dotyczące właściwości farmakodynamicznych tego leku, które mają kluczowe znaczenie w leczeniu chorób reumatycznych.¹

Mechanizm działania

Mechanizm działania leku opiera się na aktywności jego metabolitu. A771726 stanowi aktywny metabolit leflunomidu, który wykazuje działanie poprzez hamowanie ludzkiej dehydrogenazy dihydroorotanu (DHODH). Dzięki temu mechanizmowi lek wykazuje istotne właściwości antyproliferacyjne, które są podstawą jego działania terapeutycznego.²

Właściwości farmakologiczne w modelach zwierzęcych

Badania na modelach zwierzęcych dostarczają ważnych informacji na temat działania farmakologicznego leflunomidu. Lek wykazuje skuteczność w zwierzęcych modelach zapalenia stawów oraz innych chorób autoimmunologicznych, a także w modelach transplantacji. Najlepsze efekty ochronne obserwuje się przy podawaniu leku we wczesnej fazie progresji choroby. Leflunomid charakteryzuje się wielokierunkowym działaniem – ma właściwości immunomodulujące, immunosupresyjne, antyproliferacyjne oraz przeciwzapalne. Istotny jest fakt, że w organizmie dochodzi do szybkiej i niemal całkowitej przemiany leku do metabolitu A771726, który jest aktywny in vitro i odpowiedzialny za efekt terapeutyczny.³

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Reumatoidalne zapalenie stawów

Skuteczność leflunomidu w leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów (RZS) została potwierdzona w czterech kontrolowanych badaniach klinicznych, obejmujących jedno badanie fazy II i trzy badania fazy III. Poniżej przedstawiono szczegółowe dane z tych badań, które potwierdzają efektywność terapeutyczną leku.⁴

W badaniu fazy II (YU203) uczestniczyło 402 pacjentów z aktywnym RZS, których randomizowano do grup otrzymujących: placebo (n=102), leflunomid w dawce 5 mg na dobę (n=95), 10 mg na dobę (n=101) lub 25 mg na dobę (n=104). Leczenie prowadzono przez 6 miesięcy. Wskaźnik odpowiedzi według kryteriów American College of Rheumatology (ACR) wynosił 27,7% dla placebo, 31,9% dla dawki 5 mg, 50,5% dla dawki 10 mg oraz 54,5% dla dawki 25 mg na dobę, co wskazuje na zależność efektu terapeutycznego od dawki.⁵

We wszystkich badaniach fazy III pacjenci otrzymywali dawkę początkową leflunomidu wynoszącą 100 mg na dobę przez 3 doby, a następnie dawkę podtrzymującą.⁶

W badaniu MN301 wzięło udział 358 pacjentów z aktywną postacią RZS, którzy otrzymywali leflunomid w dawce 20 mg na dobę (n=133), sulfasalazynę w dawce 2 g na dobę (n=133) lub placebo (n=92) przez 6 miesięcy. Badanie MN303 stanowiło opcjonalną 6-miesięczną kontynuację badania MN301 (metodą ślepej próby), ale bez grupy placebo, co umożliwiło 12-miesięczne porównanie leflunomidu z sulfasalazyną.⁷

Badanie MN302 objęło 999 pacjentów z aktywną postacią RZS, którzy otrzymywali leflunomid w dawce 20 mg na dobę (n=501) lub metotreksat w dawce 7,5 mg na tydzień, zwiększonej następnie do 15 mg na tydzień (n=498). Suplementacja folianami była opcjonalna i stosowana tylko u 10% pacjentów. Leczenie prowadzono przez 12 miesięcy.⁸

W badaniu US301 uczestniczyło 482 pacjentów z aktywną postacią RZS, którzy otrzymywali leflunomid w dawce 20 mg na dobę (n=182), metotreksat w dawce 7,5 mg na tydzień, zwiększonej do 15 mg na tydzień (n=182) lub placebo (n=118). Wszyscy pacjenci otrzymywali foliany w dawce 1 mg dwa razy na dobę. Leczenie trwało 12 miesięcy.⁹

Wyniki badań skuteczności w reumatoidalnym zapaleniu stawów

We wszystkich trzech kontrolowanych badaniach klinicznych leflunomid w dawce dobowej co najmniej 10 mg (od 10 do 25 mg w badaniu YU203, 20 mg w badaniach MN301 i US301) wykazywał istotnie statystycznie lepszą redukcję objawów przedmiotowych i podmiotowych RZS w porównaniu z placebo.¹⁰

Wskaźniki odpowiedzi według ACR w badaniach fazy III dla leflunomidu w dawce 20 mg na dobę w porównaniu z placebo wynosiły odpowiednio 54,6% vs 28,6% (badanie MN301) oraz 49,4% vs 26,3% (badanie US301).¹¹

Po 12 miesiącach aktywnego leczenia wskaźniki odpowiedzi według ACR u pacjentów leczonych leflunomidem wynosiły 52,3% (badanie MN301/303), 50,5% (badanie MN302) i 49,4% (badanie US301). W porównaniu, wskaźniki te wynosiły 53,8% (badanie MN301/302) u pacjentów leczonych sulfasalazyną oraz 64,8% (badanie MN302) i 43,9% (badanie US301) u pacjentów leczonych metotreksatem.¹²

W badaniu MN302 leflunomid był znacząco mniej skuteczny niż metotreksat. Natomiast w badaniu US301 nie obserwowano znamiennych różnic między głównymi parametrami skuteczności leflunomidu i metotreksatu. Nie stwierdzono również różnic między leflunomidem i sulfasalazyną (badanie MN301).¹³

Działanie terapeutyczne leflunomidu stawało się widoczne już po 1 miesiącu stosowania, stabilizowało się w okresie od 3 do 6 miesięcy i utrzymywało przez cały czas leczenia.¹⁴

Porównanie dawek podtrzymujących

W randomizowanym badaniu porównawczym z zastosowaniem podwójnie ślepej próby oceniano skuteczność dwóch różnych dobowych dawek podtrzymujących leflunomidu: 10 mg i 20 mg. Wyniki wskazują, że dawka podtrzymująca 20 mg zapewnia lepszą skuteczność, natomiast dawka 10 mg na dobę charakteryzuje się korzystniejszym profilem bezpieczeństwa.¹⁵

Artropatia łuszczycowa

Skuteczność leflunomidu w leczeniu artropatii łuszczycowej potwierdzono w kontrolowanym, randomizowanym badaniu klinicznym 3LO1 z zastosowaniem podwójnie ślepej próby. Badanie objęło 188 pacjentów z artropatią łuszczycową, którzy otrzymywali leflunomid w dawce 20 mg na dobę. Leczenie trwało 6 miesięcy.¹⁶

Leflunomid w dawce 20 mg na dobę wykazywał, w porównaniu z placebo, znamienne statystycznie zmniejszenie objawów zapalenia stawów u pacjentów z artropatią łuszczycową. Zgodnie z kryteriami odpowiedzi na leczenie artropatii łuszczycowej (PsARC, ang. Psoriatic Arthritis treatment Response Criteria), reakcja na lek podawany przez 6 miesięcy w grupie pacjentów otrzymujących leflunomid wynosiła 59%, a w grupie placebo 29,7% (p<0,0001). Należy jednak zaznaczyć, że leflunomid wykazywał stosunkowo niewielki wpływ na poprawę czynności i zmniejszenie uszkodzeń skóry.<sup data-drug="Leflunomide Aurovitas" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Leflunomid w dawce 20 mg na dobę wykazywał w porównaniu z placebo znamienne statystycznie zmniejszenie objawów zapalenia stawów u pacjentów z artropatią łuszczycową: wg PsARC (Kryteria odpowiedzi na leczenie artropatii łuszczycowej, ang. Psoriatic Arthritis treatment Response Criteria) reakcja na preparat podawany przez 6 miesięcy w grupie pacjentów otrzymujących leflunomid wynosiła 59%, a w grupie placebo 29,7% (p17

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Przeprowadzono wieloośrodkowe, randomizowane badanie z podwójnie ślepą próbą, z grupą kontrolną przyjmującą substancję czynną, nad stosowaniem leflunomidu u dzieci z młodzieńczym reumatoidalnym zapaleniem stawów (JRA, ang. Juvenile Rheumatoid Arthritis). W badaniu wzięło udział 94 pacjentów (47 w każdym ramieniu) w wieku od 3 do 17 lat, z czynnym JRA z zajęciem wielu stawów, niezależnie od rodzaju początku choroby. Pacjenci uczestniczący w badaniu nie przyjmowali wcześniej metotreksatu ani leflunomidu.¹⁸

W badaniu dawka początkowa i podtrzymująca zostały ustalone w trzech kategoriach wagowych: <20 kg, 20-40 kg i >40 kg. Po 16 tygodniach leczenia obserwowano statystycznie znaczącą przewagę metotreksatu w zakresie definicji poprawy (DOI) ≥30% (p=0,02). U pacjentów działanie utrzymywało się przez 48 tygodni.<sup data-drug="Leflunomide Aurovitas" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W badaniu dawka początkowa i podtrzymująca zostały ustalone w trzech kategoriach wagowych 40 kg. Po 16 tygodniach leczenia obserwowano statystycznie znaczącą skuteczność terapii metotreksatem. Definicja poprawy (DOI) ≥ 30% (p=0,02). U pacjentów działanie utrzymywało się przez 48 tygodni (patrz punkt 4.2).”>19

Profil działań niepożądanych leflunomidu i metotreksatu wydaje się być podobny, jednak dawki stosowane u pacjentów z niższą wagą ciała powodowały relatywnie mniejszą ekspozycję na lek. Dostępne dane nie pozwalają na rekomendowanie skutecznej i bezpiecznej dawki u dzieci i młodzieży.²⁰

Badania po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu

W randomizowanym badaniu oceniano współczynnik odpowiedzi klinicznej u pacjentów nieleczonych wcześniej lekami przeciwreumatycznymi modyfikującymi przebieg choroby (DMARD) z wczesnym reumatoidalnym zapaleniem stawów (n=121). Pacjenci otrzymywali 20 mg lub 100 mg leflunomidu w dwóch równoległych grupach podczas wstępnej trzydniowej fazy podwójnie ślepej próby. Po fazie wstępnej rozpoczęła się trzymiesięczna podtrzymująca faza otwartej próby, podczas której obie grupy pacjentów otrzymywały leflunomid w dawce 20 mg na dobę.²¹

W badaniu nie zaobserwowano narastającej korzyści całkowitej po zastosowaniu wyższej dawki początkowej w badanej populacji. Profil bezpieczeństwa stosowania w obu grupach był zgodny z ogólnym profilem bezpieczeństwa leflunomidu, jednak u pacjentów otrzymujących dawkę początkową 100 mg leflunomidu odnotowano wyższą częstotliwość występowania działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego oraz podwyższenia aktywności enzymów wątrobowych.²²

Podsumowanie właściwości farmakodynamicznych

Leflunomide Aurovitas charakteryzuje się wielokierunkowym działaniem farmakodynamicznym, które obejmuje efekty immunomodulujące, immunosupresyjne, antyproliferacyjne i przeciwzapalne. Mechanizm działania opiera się głównie na hamowaniu dehydrogenazy dihydroorotanu przez aktywny metabolit A771726. Lek wykazuje potwierdzoną skuteczność kliniczną w leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów i artropatii łuszczycowej, o czym świadczą wyniki randomizowanych badań klinicznych. Działanie terapeutyczne staje się widoczne już po miesiącu stosowania i utrzymuje się przez cały okres leczenia. Dawka podtrzymująca 20 mg na dobę zapewnia optymalną równowagę między skutecznością a bezpieczeństwem u dorosłych pacjentów.