Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania leku Leflunomide Aurovitas

Leflunomide Aurovitas, jako lek z grupy DMARD (leki modyfikujące przebieg choroby), wymaga szczególnej uwagi klinicznej ze względu na potencjalne działania niepożądane. Poniżej przedstawiono kompleksowe wytyczne dotyczące monitorowania pacjentów oraz postępowania w przypadku wystąpienia działań niepożądanych.¹

Interakcje z innymi lekami z grupy DMARD

Nie zaleca się jednoczesnego podawania leflunomidu z innymi produktami leczniczymi z grupy DMARD, które wykazują hepatotoksyczność lub toksyczność hematologiczną (np. metotreksat). Takie postępowanie terapeutyczne może prowadzić do wystąpienia addytywnego lub synergistycznego działania toksycznego.²

Szczególnie nie zaleca się jednoczesnego podawania teriflunomidu z leflunomidem, gdyż leflunomid jest związkiem macierzystym teriflunomidu.³

Nie przeprowadzono randomizowanych badań dotyczących stosowania leflunomidu z lekami przeciwmalarycznymi stosowanymi w chorobach reumatycznych (np. chlorochina i hydroksychlorochina), preparatami złota podawanymi doustnie lub domięśniowo, D-penicylaminą, azatiopryną i innymi lekami immunosupresyjnymi, w tym inhibitorami czynnika martwicy nowotworów TNF-α (z wyjątkiem metotreksatu). Ryzyko związane z jednoczesnym stosowaniem jest nieznane, szczególnie w przypadku długotrwałej terapii.⁴

Długi okres półtrwania i procedura wymywania

Czynny metabolit leflunomidu (A771726) ma długi biologiczny okres półtrwania, wynoszący zwykle 1 do 4 tygodni. Nawet po zaprzestaniu leczenia mogą wystąpić ciężkie działania niepożądane. W przypadku wystąpienia takich działań lub gdy konieczne jest szybkie usunięcie metabolitu z organizmu, należy zastosować procedurę wymywania.⁵

Procedura wymywania obejmuje:

• Podawanie 8 g cholestyraminy 3 razy na dobę, lub
• Alternatywnie, 50 g sproszkowanego węgla aktywnego 4 razy na dobę

Czas całkowitej eliminacji wynosi zwykle 11 dni, ale może ulec zmianie w zależności od obrazu klinicznego lub wyników badań laboratoryjnych. Procedura może być powtórzona, jeśli jest to uzasadnione klinicznie.⁶

Reakcje dotyczące wątroby

Podczas leczenia leflunomidem zgłaszano rzadkie przypadki ciężkiego uszkodzenia wątroby, ze zgonami włącznie. Większość przypadków wystąpiła w ciągu pierwszych 6 miesięcy terapii. Przypadki te były często obserwowane, jeśli równocześnie podawano inne produkty lecznicze o działaniu hepatotoksycznym.⁷

Monitorowanie funkcji wątroby:

• ALT (SGPT) należy sprawdzać przed rozpoczęciem leczenia leflunomidem
• Następnie badanie należy wykonywać co dwa tygodnie w ciągu pierwszych sześciu miesięcy leczenia
• Po tym okresie badanie należy wykonywać co 8 tygodni

Postępowanie w przypadku podwyższenia aktywności AlAT (SGPT):

• Gdy aktywność AlAT jest 2-3 razy większa niż górna granica normy: rozważyć zmniejszenie dawki z 20 mg do 10 mg i monitorować co tydzień
• Gdy aktywność AlAT utrzymuje się na poziomie 2 razy wyższym od górnej granicy normy lub jest więcej niż 3 razy większa: przerwać podawanie leflunomidu i rozpocząć procedurę wymywania
• Po przerwaniu podawania leku zaleca się dalsze monitorowanie aktywności enzymów wątrobowych do uzyskania prawidłowych wyników

W trakcie stosowania leflunomidu nie wolno spożywać alkoholu ze względu na możliwość wystąpienia dodatkowego działania uszkadzającego wątrobę.⁸

Ze względu na to, że metabolit A771726 wiąże się z białkami i jest metabolizowany przez wątrobę oraz wydzielany z żółcią, u pacjentów z hipoproteinemią jego stężenie w osoczu może być podwyższone. Leflunomid jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężką hipoproteinemią lub zaburzeniami czynności wątroby.⁹

Reakcje hematologiczne

Monitorowanie parametrów hematologicznych jest konieczne:¹⁰

• Przed rozpoczęciem leczenia leflunomidem
• Co 2 tygodnie przez pierwsze 6 miesięcy stosowania
• Następnie co 8 tygodni

Ryzyko wystąpienia zaburzeń hematologicznych jest większe u pacjentów, u których przed leczeniem występowała:¹¹

• Niedokrwistość
• Leukopenia i/lub trombocytopenia
• Zaburzenia czynności szpiku kostnego
• Ryzyko supresji szpiku

W przypadku wystąpienia ciężkich zaburzeń hematologicznych, w tym pancytopenii, należy przerwać podawanie leflunomidu i innych stosowanych równocześnie preparatów o działaniu hamującym czynność szpiku oraz rozpocząć procedurę wymywania.¹²

Zamiana na inny produkt leczniczy

Ze względu na długi okres półtrwania leflunomidu, zamiana na inny produkt leczniczy z grupy DMARD (np. metotreksat) bez przeprowadzenia procedury wymywania może zwiększyć ryzyko interakcji kinetycznych i toksyczności narządowej nawet po długim czasie od zmiany.¹³

Podobnie stosowane niedawno leczenie hepatotoksycznymi lub o toksyczności hematologicznej produktami leczniczymi (np. metotreksat) może nasilać działania niepożądane. Dlatego przed rozpoczęciem leczenia leflunomidem należy wnikliwie ocenić stosunek korzyści do zagrożeń i zaleca się dokładne monitorowanie pacjenta w pierwszym okresie po zmianie produktu leczniczego.¹⁴

Reakcje skórne

W przypadku wystąpienia wrzodziejącego zapalenia jamy ustnej należy przerwać leczenie leflunomidem.¹⁵

U pacjentów leczonych leflunomidem zgłaszano bardzo rzadkie przypadki:¹⁶

• Zespołu Stevensa-Johnsona
• Toksycznego martwiczego oddzielania się naskórka
• Wysypki polekowej z eozynofilią oraz objawami ogólnymi (ang. Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms, DRESS)

Natychmiast po zauważeniu reakcji skórnych i/lub błon śluzowych, które mogą sugerować wystąpienie takich ciężkich reakcji, należy:¹⁷

• Przerwać leczenie leflunomidem oraz innymi produktami leczniczymi mogącymi mieć związek z reakcją
• Natychmiast wdrożyć procedurę wymywania leflunomidu
• Dążyć do całkowitego wypłukania leku z organizmu

W takich przypadkach ponowna ekspozycja na leflunomid jest przeciwwskazana.

Po zastosowaniu leflunomidu odnotowano występowanie łuszczycy krostkowej oraz nasilenie się łuszczycy. W takiej sytuacji można rozważyć przerwanie leczenia, biorąc pod uwagę nasilenie choroby pacjenta występujące obecnie oraz w wywiadzie.¹⁸

U pacjentów leczonych leflunomidem mogą wystąpić owrzodzenia skóry. Jeśli przypuszcza się, że występowanie owrzodzeń skóry jest związane z przyjmowaniem leflunomidu lub jeśli owrzodzenia utrzymują się pomimo odpowiedniej terapii, należy rozważyć odstawienie leflunomidu i pełną procedurę wymywania. Decyzja o wznowieniu podawania leflunomidu powinna być oparta na ocenie klinicznej poprawności gojenia się ran.¹⁹

Zakażenia

Leflunomid, jak inne leki immunosupresyjne, może zwiększać podatność pacjentów na zakażenia, w tym zakażenia oportunistyczne. Infekcje mogą mieć ciężki przebieg i wymagać wczesnego i intensywnego leczenia. W przypadku wystąpienia ciężkiego, nie poddającego się leczeniu zakażenia, konieczne może być przerwanie stosowania leflunomidu i wdrożenie procedury wymywania.²⁰

Odnotowano rzadkie przypadki postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii (ang. Progressive Multifocal Leukoencephalopathy, PML) u pacjentów stosujących jednocześnie leflunomid z innymi lekami immunosupresyjnymi.²¹

Przed rozpoczęciem leczenia wszystkich pacjentów należy poddać ocenie w kierunku aktywnej oraz nieaktywnej („utajonej”) gruźlicy, zgodnie z lokalnymi zaleceniami. Ocena ta może obejmować:²²

• Wywiad medyczny
• Informacje o możliwym uprzednim kontakcie z gruźlicą
• Odpowiednie badania przesiewowe:
  • Prześwietlenie płuc
  • Próba tuberkulinowa
  • Test uwalniania interferonu-gamma

Należy pamiętać o ryzyku uzyskania fałszywie ujemnych wyników skórnej próby tuberkulinowej, zwłaszcza u pacjentów ciężko chorych lub z obniżoną odpornością. Pacjenci z gruźlicą w wywiadzie powinni być uważnie monitorowani ze względu na możliwość ponownego uaktywnienia się infekcji.²³

Reakcje dotyczące układu oddechowego

Podczas leczenia leflunomidem zgłaszano przypadki śródmiąższowych chorób płuc, a także rzadko przypadki nadciśnienia płucnego. Ryzyko ich wystąpienia może być większe u pacjentów z śródmiąższową chorobą płuc w wywiadzie.²⁴

Śródmiąższowa choroba płuc, która w trakcie terapii może rozwinąć się w postaci ostrej, jest chorobą potencjalnie zagrażającą życiu. Objawy ze strony układu oddechowego, takie jak kaszel i duszność, mogą stanowić powód przerwania terapii i, w stosownych przypadkach, wdrożenia dalszych badań.²⁵

Neuropatia obwodowa

U pacjentów przyjmujących leflunomid zgłaszano przypadki wystąpienia neuropatii obwodowej. U większości pacjentów objawy ustąpiły po odstawieniu leflunomidu. Jednakże obserwowano znaczną zmienność w wyniku końcowym – u niektórych pacjentów objawy neuropatii ustąpiły, a u innych utrzymywały się.²⁶

Czynniki zwiększające ryzyko neuropatii obwodowej to:²⁷

• Wiek powyżej 60 lat
• Jednoczesne przyjmowanie leków neurotoksycznych
• Cukrzyca

Jeśli u pacjenta przyjmującego leflunomid rozwinie się neuropatia obwodowa, należy rozważyć odstawienie leflunomidu i przeprowadzenie procedury wymywania.

Zapalenie okrężnicy

U pacjentów leczonych leflunomidem zgłaszano zapalenie okrężnicy, w tym mikroskopowe zapalenie okrężnicy. W przypadku pacjentów leczonych leflunomidem, u których wystąpiła niewyjaśniona przewlekła biegunka, należy przeprowadzić odpowiednie procedury diagnostyczne.²⁸

Ciśnienie krwi

Ciśnienie krwi należy sprawdzać przed rozpoczęciem leczenia leflunomidem, a następnie okresowo.²⁹

Prokreacja (zalecenia dla mężczyzn)

Pacjentów płci męskiej należy uprzedzić o możliwości przenoszenia przez męski układ rozrodczy toksycznego działania na płód. Należy również zapewnić skuteczną antykoncepcję podczas leczenia leflunomidem.³⁰

Mężczyzna planujący ojcostwo powinien:³¹

1. Przerwać przyjmowanie leflunomidu
2. Przez co najmniej 11 dni przyjmować 8 g cholestyraminy 3 razy na dobę lub 50 g sproszkowanego węgla aktywnego 4 razy na dobę
3. Oznaczyć stężenie A771726 w osoczu, a następnie po co najmniej 14-dniowej przerwie ponownie je oznaczać

Jeżeli w obu oznaczeniach stężenie jest mniejsze niż 0,02 mg/L i nie podwyższa się przez co najmniej 3 miesiące, to ryzyko toksycznego działania na płód jest bardzo małe.³²

Zakłócenia w określaniu stężenia jonów wapniowych

Podczas leczenia leflunomidem i/lub teryflunomidem (czynny metabolit leflunomidu) wyniki pomiaru stężenia jonów wapniowych mogą być fałszywie zmniejszone, w zależności od rodzaju wykorzystywanego w badaniu analizatora jonów wapniowych (np. analizator gazometryczny).³³

U pacjentów leczonych leflunomidem lub teryflunomidem należy zakwestionować wiarygodność zaobserwowanego zmniejszonego stężenia jonów wapniowych. Jeśli wyniki pomiarów budzą wątpliwości, zaleca się określenie całkowitego stężenia wapnia w surowicy skorygowanego o stężenie albumin.³⁴

Informacje dotyczące substancji pomocniczych

Sód: Leflunomide Aurovitas zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”.³⁵

Laktoza: Produkt leczniczy Leflunomide Aurovitas tabletki powlekane zawiera laktozę. Ten produkt leczniczy nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.³⁶

Należy pamiętać, że każda tabletka powlekana zawiera różną ilość laktozy w postaci jednowodnej:³⁷

• 10 mg – 80,2 mg laktozy
• 15 mg – 75,5 mg laktozy
• 20 mg – 70,7 mg laktozy