Mechanizm działania wenlafaksyny

Wenlafaksyna, substancja czynna zawarta w produktach leczniczych Lafactin (37,5 mg, 75 mg, 150 mg), należy do grupy farmakoterapeutycznej inne leki przeciwdepresyjne (kod ATC: N06A X16). Jej przeciwdepresyjne działanie u ludzi opiera się na wzmocnieniu aktywności neuroprzekaźników w obrębie ośrodkowego układu nerwowego. Mechanizm ten został potwierdzony w badaniach nieklinicznych, które wykazały, że zarówno wenlafaksyna, jak i jej aktywny metabolit O-demetylowenlafaksyna (ODV) funkcjonują jako inhibitory zwrotnego wychwytu serotoniny i noradrenaliny, co stanowi podstawę ich działania terapeutycznego.¹

Dodatkowo, wenlafaksyna wykazuje również słabe działanie jako inhibitor zwrotnego wychwytu dopaminy. Zarówno sama wenlafaksyna, jak i jej metabolit ODV, zmniejszają odpowiedź β-adrenergiczną, co zachodzi zarówno po podaniu jednorazowym (pojedyncza dawka), jak i po długotrwałym stosowaniu leku. Istotnym aspektem jest fakt, że wenlafaksyna i ODV charakteryzują się bardzo podobnym profilem działania w odniesieniu do całkowitego wpływu na wychwyt zwrotny neuroprzekaźników oraz wiązanie się z receptorami.²

Powinowactwo do receptorów i interakcje

W badaniach in vitro na mózgu szczura wykazano, że wenlafaksyna praktycznie nie wykazuje powinowactwa do receptorów muskarynowych, cholinergicznych, H1-histaminowych oraz α1-adrenergicznych. Ma to istotne znaczenie kliniczne, ponieważ aktywność farmakologiczna związana z tymi receptorami często prowadzi do różnorodnych działań niepożądanych obserwowanych przy stosowaniu leków przeciwdepresyjnych, takich jak działanie przeciwcholinergiczne, efekt uspokajający czy wpływ na układ sercowo-naczyniowy.³

Dodatkową, istotną cechą farmakodynamiczną wenlafaksyny jest brak zdolności hamowania monoaminooksydazy (MAO). Wyniki badań in vitro wskazują również, że wenlafaksyna praktycznie nie wykazuje powinowactwa do receptorów opioidowych ani benzodiazepinowych, co stanowi o jej specyficzności działania.⁴

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Ciężkie epizody depresyjne

Skuteczność wenlafaksyny w terapii ciężkich epizodów depresyjnych została szeroko udokumentowana w badaniach klinicznych. Dla formy o natychmiastowym uwalnianiu przeprowadzono pięć randomizowanych, z podwójnie ślepą próbą, kontrolowanych placebo badań krótkoterminowych trwających od 4 do 6 tygodni, w których stosowano zmienne dawki (do 375 mg na dobę). Wyniki tych badań potwierdziły skuteczność wenlafaksyny w leczeniu depresji.⁵

W przypadku wenlafaksyny o przedłużonym uwalnianiu, skuteczność w leczeniu ciężkich zaburzeń depresyjnych potwierdzono w dwóch kontrolowanych placebo badaniach krótkoterminowych, trwających 8 lub 12 tygodni, z zastosowaniem dawek od 75 do 225 mg na dobę. Ta forma leku, obecna w produkcie Lafactin, wykazała istotną statystycznie przewagę nad placebo.⁶

Przeprowadzono również badania długoterminowe oceniające utrzymywanie się efektu terapeutycznego i zapobieganie nawrotom. W jednym długoterminowym badaniu dorośli pacjenci ambulatoryjni, którzy wstępnie zareagowali na leczenie wenlafaksyną o przedłużonym uwalnianiu w 8-tygodniowym badaniu otwartym, zostali zrandomizowani do dalszego przyjmowania tej samej dawki wenlafaksyny (75, 150 lub 225 mg) lub placebo przez okres do 26 tygodni. Badanie to umożliwiło obserwację częstości nawrotów choroby w zależności od stosowanego leczenia.⁷

Zdolność wenlafaksyny do zapobiegania nawrotom epizodów depresyjnych w dłuższej perspektywie czasowej oceniono w drugim długoterminowym badaniu kontrolowanym placebo z podwójnie ślepą próbą, przeprowadzonym na dorosłych pacjentach ambulatoryjnych z nawracającymi zaburzeniami depresyjnymi. Pacjenci, którzy pozytywnie zareagowali na leczenie wenlafaksyną (w dawkach od 100 do 200 mg na dobę, podawanych dwa razy dziennie) podczas ostatniego epizodu depresji, byli obserwowani przez okres 12 miesięcy. Wyniki potwierdziły skuteczność wenlafaksyny w zapobieganiu nawrotom depresji.⁸

Uogólnione zaburzenia lękowe

Skuteczność wenlafaksyny w postaci kapsułek o przedłużonym uwalnianiu w leczeniu uogólnionych zaburzeń lękowych (GAD) została potwierdzona w szeregu badań klinicznych. Przeprowadzono dwa 8-tygodniowe badania kontrolowane placebo z zastosowaniem stałych dawek (od 75 do 225 mg na dobę), które wykazały przewagę wenlafaksyny nad placebo. Dodatkowo, wykonano jedno 6-miesięczne badanie kontrolowane placebo z zastosowaniem stałych dawek (od 75 do 225 mg na dobę) oraz jedno 6-miesięczne badanie kontrolowane placebo z zastosowaniem zmiennych dawek (37,5, 75 i 150 mg na dobę) u dorosłych pacjentów ambulatoryjnych.⁹

Należy podkreślić, że choć istnieją dowody potwierdzające skuteczność dawki 37,5 mg na dobę w porównaniu do placebo, dawka ta nie zawsze wykazywała taką samą skuteczność jak dawki wyższe, co ma istotne znaczenie dla optymalizacji terapii.¹⁰

Fobia społeczna

W leczeniu fobii społecznej skuteczność wenlafaksyny w postaci kapsułek o przedłużonym uwalnianiu została potwierdzona w czterech 12-tygodniowych, wieloośrodkowych, kontrolowanych placebo badaniach z podwójnie ślepą próbą i grupą kontrolną, w których stosowano zmienne dawki leku. Dodatkowo, przeprowadzono jedno 6-miesięczne, kontrolowane placebo badanie z podwójnie ślepą próbą, z grupą kontrolną, z zastosowaniem stałych/zmiennych dawek u dorosłych pacjentów ambulatoryjnych. We wszystkich tych badaniach pacjenci otrzymywali dawki w zakresie od 75 do 225 mg na dobę.¹¹

Co istotne, w 6-miesięcznym badaniu nie wykazano wyższej skuteczności w grupie pacjentów stosującej wyższe dawki (od 150 do 225 mg na dobę) w porównaniu z grupą przyjmującą dawkę 75 mg na dobę, co sugeruje, że w przypadku fobii społecznej niższe dawki mogą być wystarczająco skuteczne.¹²

Lęk napadowy

Skuteczność wenlafaksyny w postaci kapsułek o przedłużonym uwalnianiu w leczeniu lęku napadowego została potwierdzona w dwóch 12-tygodniowych, wieloośrodkowych, kontrolowanych placebo badaniach z podwójnie ślepą próbą. Badania prowadzono u dorosłych pacjentów ambulatoryjnych z lękiem napadowym zarówno z agorafobią, jak i bez towarzyszącej agorafobii. Schemat dawkowania w tych badaniach obejmował dawkę początkową 37,5 mg na dobę przez pierwsze 7 dni terapii, a następnie zwiększenie do stałych dawek w zakresie od 75 do 150 mg na dobę w jednym badaniu oraz od 75 do 225 mg na dobę w drugim badaniu.¹³

Długotrwałe bezpieczeństwo stosowania, skuteczność oraz zdolność wenlafaksyny do zapobiegania nawrotom lęku napadowego potwierdzono w dodatkowym długoterminowym badaniu z podwójnie ślepą próbą, kontrolowanym placebo, z grupą kontrolną. Badanie przeprowadzono u dorosłych pacjentów ambulatoryjnych, którzy wcześniej pozytywnie zareagowali na leczenie w fazie otwartej. Uczestnicy kontynuowali przyjmowanie takich samych dawek wenlafaksyny o przedłużonym uwalnianiu (75, 150 lub 225 mg), jakie stosowali na zakończenie fazy otwartej badania.¹⁴

Elektrofizjologia mięśnia sercowego

W dedykowanym badaniu oceniającym wpływ wenlafaksyny na odstęp QT u zdrowych osób, stosowanie leku w dawkach subterapeutycznych wynoszących 450 mg na dobę (podawanych jako 225 mg dwa razy na dobę) nie powodowało żadnego istotnego klinicznie wydłużenia odstępu QT. Jest to ważna informacja z punktu widzenia bezpieczeństwa kardiologicznego leku.¹⁵

Jednakże, należy zachować ostrożność, ponieważ po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano przypadki wydłużenia odstępu QTc i/lub TdP (torsade de pointes) oraz komorowych zaburzeń rytmu serca. Zdarzenia te obserwowano zwłaszcza po przedawkowaniu wenlafaksyny lub u pacjentów z innymi czynnikami ryzyka wystąpienia wydłużenia odstępu QT i/lub TdP, co wskazuje na konieczność odpowiedniego monitorowania pacjentów w grupach podwyższonego ryzyka.¹⁶

Dawkowanie i formy produktu leczniczego

Produkt leczniczy Lafactin dostępny jest w trzech mocach, w postaci kapsułek o przedłużonym uwalnianiu, twardych, zawierających:

• 37,5 mg wenlafaksyny (w postaci wenlafaksyny chlorowodorku) – kapsułki o nieprzezroczystym szarym wieczku i nieprzezroczystym brzoskwiniowym korpusie¹⁷
• 75 mg wenlafaksyny (w postaci wenlafaksyny chlorowodorku) – kapsułki o nieprzezroczystym brzoskwiniowym wieczku i nieprzezroczystym brzoskwiniowym korpusie¹⁸
• 150 mg wenlafaksyny (w postaci wenlafaksyny chlorowodorku) – kapsułki o nieprzezroczystym ciemnopomarańczowym wieczku i nieprzezroczystym ciemnopomarańczowym korpusie¹⁹

Wszystkie trzy moce kapsułek zawierają białe do prawie białych, kuliste do owalnych peletki, które zapewniają przedłużone uwalnianie substancji czynnej. Taka postać farmaceutyczna umożliwia stopniowe uwalnianie leku i utrzymanie jego stężenia terapeutycznego przez dłuższy czas, co pozwala na przyjmowanie wenlafaksyny raz na dobę.²⁰