Właściwości farmakokinetyczne
Lafactin 75 mg

Właściwości farmakokinetyczne wenlafaksyny

Wenlafaksyna, substancja czynna leku Lafactin, podlega intensywnemu metabolizmowi, głównie do aktywnego metabolitu O-demetylowenlafaksyny (ODV). Średnie okresy półtrwania wenlafaksyny i ODV wynoszą odpowiednio 5±2 godziny i 11±2 godziny. Po wielokrotnym podaniu doustnym, stężenia wenlafaksyny i ODV osiągają stan stacjonarny w ciągu 3 dni. W zakresie dawek od 75 do 450 mg na dobę wenlafaksyna i ODV wykazują kinetykę liniową.¹

Wchłanianie

Wenlafaksyna charakteryzuje się wysokim stopniem wchłaniania po podaniu doustnym – co najmniej 92% pojedynczej dawki wenlafaksyny o natychmiastowym uwalnianiu ulega wchłonięciu. Całkowita biodostępność waha się w przedziale 40-45%, co jest uzależnione od stopnia metabolizmu ogólnoustrojowego. Maksymalne stężenia w osoczu po podaniu wenlafaksyny o natychmiastowym uwalnianiu występują stosunkowo szybko – dla wenlafaksyny w ciągu 2 godzin, a dla ODV w ciągu 3 godzin.²

W przypadku kapsułek o przedłużonym uwalnianiu (takich jak Lafactin), czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia jest dłuższy. Maksymalne stężenia wenlafaksyny i ODV w osoczu występują odpowiednio w ciągu 5,5 i 9 godzin. Przy porównaniu równoważnych dawek dobowych wenlafaksyny w postaci tabletek o natychmiastowym uwalnianiu oraz kapsułek o przedłużonym uwalnianiu, wenlafaksyna z kapsułek o przedłużonym uwalnianiu wchłania się wolniej, ale całkowity stopień wchłaniania pozostaje taki sam. Istotnym aspektem klinicznym jest fakt, że pokarm nie wpływa na biodostępność wenlafaksyny i jej aktywnego metabolitu ODV.³

Dystrybucja

Zarówno wenlafaksyna, jak i ODV w zakresie stężeń terapeutycznych wykazują niski stopień wiązania z białkami osocza (odpowiednio 27% dla wenlafaksyny i 30% dla ODV). Po podaniu dożylnym objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym dla wenlafaksyny wynosi 4,4±1,6 l/kg, co wskazuje na dobrą penetrację leku do tkanek.⁴

Biotransformacja

Wenlafaksyna podlega intensywnemu metabolizmowi pierwszego przejścia w wątrobie. Badania in vitro i in vivo wykazały, że metabolizm wenlafaksyny przebiega dwoma głównymi szlakami:

• Główny szlak metaboliczny prowadzi do powstania O-demetylowenlafaksyny (ODV) przy udziale enzymu CYP2D6. Jest to aktywny metabolit o znaczeniu klinicznym.⁵
• Drugi szlak metaboliczny prowadzi do powstania ubocznego, mniej aktywnego metabolitu – N-demetylowenlafaksyny, przy udziale enzymu CYP3A4.⁶

Istotne jest, że wenlafaksyna jest słabym inhibitorem enzymu CYP2D6, co zostało potwierdzone w badaniach in vitro i in vivo. Natomiast nie wykazuje istotnego hamowania innych enzymów cytochromu P450, takich jak CYP1A2, CYP2C9 i CYP3A4.⁷

Eliminacja

Eliminacja wenlafaksyny i jej metabolitów zachodzi głównie przez nerki. Około 87% podanej dawki wenlafaksyny jest wydalane z moczem w ciągu 48 godzin w kilku formach:

• 5% w postaci niezmienionej wenlafaksyny
• 29% w postaci niesprzężonej ODV
• 26% w postaci sprzężonej ODV
• 27% w postaci innych ubocznych nieaktywnych metabolitów

Średni klirens w stanie stacjonarnym w osoczu wynosi 1,3±0,6 l/h/kg dla wenlafaksyny i 0,4±0,2 l/h/kg dla ODV.⁸

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Wpływ wieku i płci

Badania farmakokinetyczne wykazały, że ani wiek, ani płeć nie mają istotnego wpływu na parametry farmakokinetyczne wenlafaksyny i jej aktywnego metabolitu ODV. Jest to ważna informacja kliniczna, wskazująca na brak konieczności dostosowywania dawki w zależności od wieku i płci pacjenta.⁹

Polimorfizm genetyczny CYP2D6

Polimorfizm genetyczny dotyczący enzymu CYP2D6 ma wpływ na farmakokinetykę wenlafaksyny. U osób z wolnym metabolizmem CYP2D6 obserwuje się wyższe stężenia wenlafaksyny w osoczu niż u osób z szybkim (ekstensywnym) metabolizmem. Jednakże, całkowita ekspozycja ustrojowa (wyrażona jako AUC) dla sumy wenlafaksyny i ODV jest podobna w obu grupach, co uzasadnia stosowanie tego samego schematu dawkowania wenlafaksyny zarówno u osób z szybkim, jak i wolnym metabolizmem.¹⁰

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby farmakokinetyka wenlafaksyny ulega istotnym zmianom:

• U osób z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A w skali Childa-Pugha) oraz z umiarkowanymi zaburzeniami (klasa B w skali Childa-Pugha) obserwuje się wydłużenie okresów półtrwania zarówno wenlafaksyny, jak i ODV w porównaniu do osób z prawidłową czynnością wątroby.
• Po podaniu doustnym klirens zarówno wenlafaksyny, jak i ODV jest zmniejszony u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby.
• Zaobserwowano znaczną zmienność osobniczą w zakresie parametrów farmakokinetycznych u tych pacjentów.

Dane dotyczące farmakokinetyki leku u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby są ograniczone.¹¹

Zaburzenia czynności nerek

Zaburzenia czynności nerek również znacząco wpływają na farmakokinetykę wenlafaksyny:

• U pacjentów dializowanych okres półtrwania wenlafaksyny w fazie eliminacji jest wydłużony o około 180%, a klirens zmniejszony o około 57% w porównaniu do osób z prawidłową czynnością nerek.
• Dla ODV, okres półtrwania w fazie eliminacji jest wydłużony o około 142%, a klirens zmniejszony o około 56%.

Te istotne zmiany parametrów farmakokinetycznych powodują, że u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek oraz u pacjentów wymagających hemodializy konieczna jest modyfikacja dawkowania wenlafaksyny.¹²