Mechanizm działania kwetiapiny

Kwetiapina jest atypowym lekiem przeciwpsychotycznym, który wraz ze swoim aktywnym metabolitem – norkwetiapiną, wykazuje złożone działanie na różne receptory neuroprzekaźnikowe w mózgu. Lek wykazuje powinowactwo do receptorów serotoninowych (5HT2) oraz receptorów dopaminowych D1 i D2. Właściwości kliniczne kwetiapiny, w tym jej przeciwpsychotyczne działanie oraz niskie ryzyko wywoływania objawów pozapiramidowych, przypisuje się przede wszystkim połączeniu antagonizmu wobec receptorów 5HT2 i D2, z bardziej wybiórczym działaniem na receptory 5HT2 niż D2¹.

Charakterystyka oddziaływania kwetiapiny i norkwetiapiny na receptory obejmuje:

• Brak znaczącego powinowactwa do receptorów benzodiazepinowych
• Wysokie powinowactwo do receptorów histaminowych i α1-adrenergicznych
• Mniejsze powinowactwo do receptorów α2-adrenergicznych
• Niskie powinowactwo lub brak powinowactwa do receptorów muskarynowych w przypadku kwetiapiny, podczas gdy norkwetiapina wykazuje umiarkowane do wysokiego powinowactwo do kilku receptorów muskarynowych²

Działanie przeciwdepresyjne kwetiapiny może być dodatkowo związane z hamowaniem czynnika transportującego noradrenalinę (NET) oraz częściowym agonizmem względem receptorów 5HT1A przez norkwetiapinę³.

Efekty farmakodynamiczne kwetiapiny

W badaniach przedklinicznych kwetiapina wykazuje następujące działania:

• Aktywność w testach przeciwpsychotycznych, takich jak test warunkowego unikania
• Hamowanie działania agonistów dopaminy, co można zbadać behawioralnie i elektrofizjologicznie
• Zwiększanie stężenia metabolitów dopaminy – neurochemicznego wskaźnika blokady receptorów D2
• Słabe działanie kataleptyczne po dawkach skutecznie blokujących receptor dopaminowy D2
• Wybiorcze działanie na układ limbiczny podczas przewlekłego stosowania, z blokadą depolaryzacyjną szlaku mezolimbicznego bez wpływu na neurony dopaminergiczne układu nigrostriatalnego
• Minimalne wywoływanie objawów dystonii u małp z rodzaju Cebus uwrażliwionych podawaniem haloperydolu⁴

Skuteczność kliniczna kwetiapiny

Skuteczność w leczeniu schizofrenii

Skuteczność produktu Kwetaplex XR w leczeniu schizofrenii została potwierdzona w 6-tygodniowym badaniu klinicznym z grupą kontrolną placebo oraz w badaniu wykazującym utrzymanie skuteczności po zamianie postaci leku z tabletek o natychmiastowym uwalnianiu na tabletki o przedłużonym uwalnianiu⁵.

W badaniu z placebo, pierwszorzędowym punktem końcowym była zmiana oceny w skali PANSS. Stosowanie Kwetaplex XR w dawkach 400 mg, 600 mg i 800 mg na dobę prowadziło do istotnej statystycznie poprawy objawów psychotycznych w porównaniu z placebo, przy czym największy efekt obserwowano przy dawkach 600 mg i 800 mg⁶.

Długotrwałe badanie kliniczne u pacjentów ze stabilną schizofrenią wykazało większą skuteczność Kwetaplex XR w zapobieganiu nawrotom choroby w porównaniu z placebo. Szacowane ryzyko nawrotu po 6 miesiącach leczenia wynosiło:

• 14,3% w grupie leczonej Kwetaplex XR
• 68,2% w grupie otrzymującej placebo

Średnia dawka w badaniu wynosiła 669 mg, a obserwacja trwała do 9 miesięcy (mediana 7 miesięcy). Nie zaobserwowano zwiększenia częstości działań niepożądanych dotyczących zespołu pozapiramidowego i wzrostu masy ciała podczas długotrwałego stosowania Kwetaplex XR⁷.

Skuteczność w zaburzeniu afektywnym dwubiegunowym

W epizodach maniakalnych: Dwa badania kliniczne wykazały większą skuteczność monoterapii kwetiapiną w porównaniu z placebo w łagodzeniu objawów maniakalnych o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego w trzecim i dwunastym tygodniu leczenia. Znaczącą skuteczność potwierdzono również w kolejnym trzytygodniowym badaniu Kwetaplex XR w dawkach 400-800 mg na dobę (średnia dawka 600 mg)⁸.

Dane dotyczące stosowania kwetiapiny z walproinianem sodu lub litem w leczeniu ostrych epizodów maniakalnych są ograniczone, jednak takie leczenie skojarzone było dobrze tolerowane. Dane z badań klinicznych wskazały na efekt addycyjny w 3. tygodniu, podczas gdy kolejne badanie nie wykazało takiego efektu w 6. tygodniu leczenia⁹.

W epizodach depresji w przebiegu zaburzenia afektywnego dwubiegunowego: Wykazano przewagę Kwetaplex XR w dawce 300 mg na dobę nad placebo w obniżeniu wartości w skali MADRS u pacjentów z zaburzeniem afektywnym dwubiegunowym typu I lub II¹⁰.

Dodatkowo, cztery 8-tygodniowe badania u pacjentów z epizodami depresji o umiarkowanym i ciężkim nasileniu w przebiegu zaburzenia afektywnego dwubiegunowego wykazały znacząco większą skuteczność kwetiapiny w postaci tabletek o natychmiastowym uwalnianiu w dawkach 300 mg i 600 mg w porównaniu z placebo. Nie stwierdzono różnic w odpowiedzi między dawkami 300 mg i 600 mg¹¹.

W zapobieganiu nawrotom: Badania kliniczne wykazały, że:

• Kwetiapina w połączeniu z lekami stabilizującymi nastrój była skuteczniejsza niż monoterapia lekami stabilizującymi nastrój w wydłużaniu czasu do nawrotu zaburzeń nastroju (maniakalnych, mieszanych lub depresyjnych)
• W 6-tygodniowym badaniu randomizowanym u dorosłych pacjentów z ostrą manią, stosowanie litu z kwetiapiną o przedłużonym uwalnianiu dawało lepszą poprawę o 2,8 punktu w skali YMRS niż placebo z kwetiapiną, a odpowiedź (poprawa o 50% w YMRS) uzyskało 79% pacjentów w grupie z litem w porównaniu do 68% w grupie z placebo
• W długotrwałym badaniu (do 2 lat) kwetiapina wykazała większą skuteczność od placebo w wydłużaniu czasu do nawrotu zaburzeń nastroju u pacjentów z zaburzeniem afektywnym dwubiegunowym typu I¹²

Skuteczność w ciężkich epizodach depresyjnych w dużej depresji (MDD)

Przeprowadzono dwa krótkotrwałe (6-tygodniowe) badania u pacjentów, u których wystąpiła nieadekwatna odpowiedź na co najmniej jeden lek przeciwdepresyjny. Kwetaplex XR w dawkach 150 mg i 300 mg na dobę, stosowany jako leczenie wspomagające do terapii przeciwdepresyjnej (m.in. amitryptyliną, bupropionem, citalopramem, duloksetyną, escitalopramem, fluoksetyną, paroksetyną, sertraliną lub wenlafaksyną), wykazał przewagę nad monoterapią lekiem przeciwdepresyjnym w łagodzeniu objawów depresyjnych¹³.

Ważnym zastrzeżeniem jest, że nie oceniono długoterminowej skuteczności i bezpieczeństwa leczenia skojarzonego u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami depresyjnymi¹⁴.

W monoterapii, Kwetaplex XR w dawkach 50 mg, 150 mg i 300 mg na dobę wykazał lepszą skuteczność niż placebo w łagodzeniu objawów depresyjnych w trzech z czterech krótkoterminowych badań. Ponadto, w badaniu z udziałem pacjentów w podeszłym wieku (66-89 lat) z dużą depresją, Kwetaplex XR podawany w zmiennej dawce 50-300 mg na dobę wykazał większą skuteczność niż placebo¹⁵.

W badaniach dotyczących zapobiegania nawrotom w monoterapii, pacjenci z epizodami depresyjnymi ustabilizowani przez co najmniej 12 tygodni leczenia Kwetaplex XR, po randomizacji kontynuowali leczenie Kwetaplex XR lub otrzymywali placebo przez okres do 52 tygodni. Częstość nawrotów wynosiła 14,2% w grupie stosującej Kwetaplex XR oraz 34,4% w grupie placebo¹⁶.

Bezpieczeństwo stosowania kwetiapiny

Objawy pozapiramidowe

W krótkotrwałych badaniach klinicznych z grupą kontrolną placebo, częstość występowania objawów pozapiramidowych u pacjentów stosujących kwetiapinę była zróżnicowana w zależności od wskazania:

W przypadku epizodów depresji w przebiegu zaburzenia afektywnego dwubiegunowego i dużej depresji, częstość występowania pojedynczych działań niepożądanych (np. akatyzji, zaburzeń pozapiramidowych, drżeń, dyskinezji, dystonii, niepokoju, mimowolnych skurczów mięśni, nadaktywności psychoruchowej i sztywności mięśni) nie przekraczała 4% w żadnej z badanych grup¹⁷.

Zmiany masy ciała

W krótkoterminowych badaniach z ustalonymi dawkami obserwowano średnie zwiększenie masy ciała u pacjentów leczonych kwetiapiną w zależności od dawki:

• 0,8 kg dla dawki 50 mg/dobę
• 1,4 kg dla dawki 600 mg/dobę
• Mniejszy wzrost dla dawki 800 mg/dobę

Dla porównania, u pacjentów otrzymujących placebo obserwowano średni wzrost masy ciała o 0,2 kg. Odsetek pacjentów, u których masa ciała zwiększyła się o ≥7% wynosił od 5,3% dla dawki 50 mg/dobę do 15,5% dla dawki 400 mg/dobę¹⁸.

W dłuższych badaniach klinicznych dotyczących zapobiegania nawrotom, u pacjentów stosujących kwetiapinę średnie zwiększenie masy ciała w okresie otwartym (4-36 tygodni) wynosiło 2,56 kg, a do 48 tygodnia okresu randomizacji wzrosło do 3,22 kg w porównaniu z okresem wyjściowym. W grupie placebo, po początkowym zwiększeniu o 2,39 kg w okresie otwartym, obserwowano wzrost jedynie o 0,89 kg do 48 tygodnia¹⁹.

Inne ważne aspekty bezpieczeństwa

Stosowanie leku w skojarzeniu z litem: W 6-tygodniowym badaniu randomizowanym stosowanie litu z Kwetaplex XR prowadziło do zwiększenia liczby działań niepożądanych (63%) w porównaniu z grupą otrzymującą Kwetaplex XR i placebo (48%). Szczególnie zwiększyła się częstość objawów pozapiramidowych (16,8% vs 6,6%), głównie drżenia (15,6% vs 4,9%) oraz senności (12,7% vs 5,5%). Również u większego odsetka pacjentów (8,0% vs 4,7%) nastąpił wzrost masy ciała o ≥7%²⁰.

Wpływ na parametry hematologiczne: We wszystkich badaniach klinicznych z grupą kontrolną placebo u pacjentów z wyjściową liczbą neutrofilów ≥1,5×10⁹/l, częstość wystąpienia przynajmniej raz zmiany liczby neutrofilów <1,5×10⁹/l wynosiła 1,9% u pacjentów otrzymujących kwetiapinę w porównaniu do 1,3% u pacjentów otrzymujących placebo²¹.

Wpływ na hormony tarczycy: Leczenie kwetiapiną wiązało się ze zależnym od dawki zmniejszeniem stężenia hormonów tarczycy. Częstość zmian TSH wynosiła 3,2% w grupie kwetiapiny w porównaniu z 2,7% w grupie placebo. Zmniejszenie całkowitego i wolnego T₄ było maksymalne w ciągu pierwszych sześciu tygodni leczenia, bez dalszego zmniejszania podczas długotrwałego leczenia. W około 2/3 wszystkich przypadków, przerwanie terapii kwetiapiną wiązało się z odwróceniem wpływu na całkowity i wolny T₄²².

Ryzyko zaćmy: W badaniu klinicznym z oceną ryzyka tworzenia się zaćmy, odsetek pacjentów ze zwiększeniem zmętnienia soczewki po co najmniej 21 miesiącach ekspozycji był w grupie kwetiapiny nie większy (4%) niż w grupie rysperydonu (10%)²³.

Stosowanie u dzieci i młodzieży (10-17 lat)

Skuteczność u dzieci i młodzieży

Skuteczność kwetiapiny u dzieci i młodzieży badano w następujących badaniach:

• Zaburzenia maniakalne: 3-tygodniowe badanie z grupą kontrolną placebo (n=284 pacjentów z USA, w wieku 10-17 lat), w którym około 45% populacji miało dodatkowo zdiagnozowane ADHD. Odsetek odpowiedzi (poprawa według skali YMRS ≥50%) wynosił 64% w grupie stosującej kwetiapinę w dawce 400 mg na dobę, 58% w grupie stosującej 600 mg na dobę i 37% w grupie placebo²⁴.
• Schizofrenia: 6-tygodniowe badanie z grupą kontrolną placebo (n=222 pacjentów, w wieku 13-17 lat). Ani małe (400 mg na dobę) ani duże (800 mg na dobę) dawki kwetiapiny nie wykazały lepszej skuteczności niż placebo pod względem odsetka pacjentów osiągających odpowiedź, zdefiniowaną jako ≥30% obniżenie wartości w skali PANSS²⁵.
• Epizody depresji w zaburzeniu afektywnym dwubiegunowym: W trzecim krótkoterminowym badaniu z grupą kontrolną placebo w monoterapii kwetiapiną o przedłużonym uwalnianiu, nie wykazano skuteczności u dzieci i młodzieży (w wieku od 10 do 17 roku życia)²⁶.

Należy zaznaczyć, że brak dostępnych danych dotyczących podtrzymania działania lub zapobiegania nawrotom w tej grupie wiekowej²⁷.

Bezpieczeństwo stosowania u dzieci i młodzieży

W opisanych krótkotrwałych badaniach klinicznych z udziałem dzieci i młodzieży, częstość objawów pozapiramidowych wynosiła:

• 12,9% w ramieniu aktywnym vs 5,3% w grupie placebo w badaniu dotyczącym schizofrenii
• 3,6% w ramieniu aktywnym vs 1,1% w grupie placebo w badaniu dotyczącym epizodów maniakalnych
• 1,1% w ramieniu aktywnym vs 0% w grupie placebo w badaniu dotyczącym epizodów depresji²⁸

Częstość zwiększenia masy ciała ≥7% w stosunku do masy wyjściowej wynosiła:

• 17% w ramieniu aktywnym vs 2,5% w grupie placebo w badaniach schizofrenii i manii
• 13,7% w ramieniu aktywnym vs 6,8% w grupie placebo w badaniu dotyczącym depresji²⁹

Częstość zdarzeń związanych z samobójstwem wynosiła:

• 1,4% w ramieniu aktywnym vs 1,3% w grupie placebo w badaniu dotyczącym schizofrenii
• 1,0% w ramieniu aktywnym vs 0% w grupie placebo w badaniu dotyczącym epizodów maniakalnych
• 1,1% w ramieniu aktywnym vs 0% w grupie placebo w badaniu dotyczącym epizodów depresji³⁰

W 26-tygodniowych, otwartych, przedłużonych fazach badań (n=380 pacjentów), zaobserwowano dodatkowe dane dotyczące bezpieczeństwa. U dzieci i młodzieży częściej niż u dorosłych obserwowano wysokie ciśnienie tętnicze, zwiększony apetyt, objawy pozapiramidowe i zwiększenie stężenia prolaktyny³¹.

Co istotne, w obserwacji długoterminowej, 18,3% pacjentów stosujących kwetiapinę przez co najmniej 26 tygodni spełniło kryterium klinicznie istotnego wzrostu masy ciała (wzrost standardowego odchylenia o minimum 0,5 w odniesieniu do wartości wyjściowych według skali BMI)³².