Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Kwetaplex XR

Kwetiapina o przedłużonym uwalnianiu posiada różnorodne wskazania kliniczne, co wymaga indywidualnej analizy profilu bezpieczeństwa dostosowanej do konkretnego rozpoznania i dawkowania. Należy podkreślić, że chociaż ustalono skuteczność i bezpieczeństwo monoterapii u dorosłych pacjentów z dużą depresją, to długoterminowa skuteczność i bezpieczeństwo terapii wspomagającej w tym wskazaniu nie zostały jednoznacznie określone.¹

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Kwetaplex XR nie jest zalecany do stosowania u pacjentów poniżej 18. roku życia z powodu braku danych potwierdzających bezpieczeństwo i skuteczność w tej grupie wiekowej. Badania kliniczne wykazały, że u dzieci i młodzieży (10-17 lat) w porównaniu do dorosłych niektóre działania niepożądane występowały z większą częstością, w tym: zwiększony apetyt, podwyższone stężenie prolaktyny, wymioty, zapalenie błony śluzowej nosa oraz omdlenia. Dodatkowo zaobserwowano działanie niepożądane niewystępujące w populacji dorosłych – zwiększone ciśnienie krwi. Ponadto, istotnym ograniczeniem jest fakt, że długoterminowe badania bezpieczeństwa dotyczące wpływu kwetiapiny na wzrost i dojrzewanie prowadzone były maksymalnie przez 26 tygodni, a odległe konsekwencje dla rozwoju poznawczego i behawioralnego pozostają nieznane.²

Ryzyko samobójstw i zachowań samobójczych

Zaburzenia depresyjne wiążą się z podwyższonym ryzykiem występowania myśli samobójczych, samookaleczeń i zachowań samobójczych. Ryzyko to utrzymuje się do czasu uzyskania znaczącej remisji objawów. Należy pamiętać, że poprawa stanu klinicznego może nie nastąpić przez pierwsze tygodnie leczenia, dlatego pacjenci wymagają ścisłej obserwacji lekarskiej do momentu wystąpienia wyraźnej poprawy. Ogólne doświadczenie kliniczne wskazuje, że ryzyko samobójstwa może paradoksalnie wzrastać we wczesnej fazie poprawy stanu pacjenta.³

Lekarz powinien również rozważyć potencjalne ryzyko zdarzeń samobójczych związanych z nagłym przerwaniem leczenia kwetiapiną, uwzględniając znane czynniki ryzyka związane z leczoną jednostką chorobową. Istotne jest, że również inne zaburzenia psychiczne, w których stosuje się kwetiapinę, mogą wiązać się ze zwiększonym ryzykiem zachowań samobójczych. Ponadto, mogą one współwystępować z ciężkimi zaburzeniami depresyjnymi, co wymaga wdrożenia podobnych środków ostrożności jak w przypadku terapii depresji.⁴

Szczególną uwagę należy zwrócić na pacjentów z wywiadem zachowań samobójczych lub wykazujących znaczny stopień skłonności samobójczych przed rozpoczęciem leczenia, gdyż należą oni do grupy podwyższonego ryzyka. Metaanaliza badań klinicznych z kontrolą placebo wykazała zwiększone ryzyko zachowań samobójczych u pacjentów poniżej 25. roku życia przyjmujących leki przeciwdepresyjne w porównaniu z grupą placebo.⁵

Istotnym odkryciem z badań klinicznych z kontrolą placebo z udziałem pacjentów z ciężkimi epizodami depresyjnymi w zaburzeniu afektywnym dwubiegunowym jest stwierdzenie zwiększonego ryzyka zachowań samobójczych u młodych pacjentów (poniżej 25 lat) leczonych kwetiapiną w porównaniu z placebo (3,0% vs 0%). W populacji pacjentów z ciężkimi zaburzeniami depresyjnymi odsetek ten wynosił odpowiednio 2,1% (3/144) w grupie kwetiapiny wobec 1,3% (1/75) w grupie placebo.⁶

Retrospektywne badanie obserwacyjne wykazało zwiększone ryzyko samouszkodzeń i samobójstw u pacjentów w wieku 25-64 lat bez historii samookaleczeń podczas stosowania kwetiapiny w połączeniu z innymi lekami przeciwdepresyjnymi.⁷

Podczas terapii kwetiapiną niezbędne jest ścisłe monitorowanie pacjentów, zwłaszcza na początku leczenia oraz po zmianie dawki. Szczególną uwagę należy zwrócić na pacjentów z grupy podwyższonego ryzyka. Pacjentów i ich opiekunów należy poinformować o konieczności obserwacji pod kątem wystąpienia objawów klinicznego nasilenia choroby, myśli lub zachowań samobójczych oraz nietypowych zmian w zachowaniu, a także o potrzebie natychmiastowego kontaktu z lekarzem w przypadku ich wystąpienia.⁸

Ryzyko metaboliczne

Podczas stosowania kwetiapiny obserwowano pogorszenie profilu metabolicznego pacjentów, obejmujące zmiany masy ciała, stężenia glukozy we krwi oraz lipidów. Ze względu na potencjalne ryzyko tych zaburzeń, należy przed rozpoczęciem leczenia ocenić parametry metaboliczne pacjenta, a następnie monitorować je regularnie w trakcie terapii. W przypadku stwierdzenia nieprawidłowości należy wdrożyć odpowiednie postępowanie zgodnie z praktyką kliniczną.⁹

Objawy pozapiramidowe

Badania kliniczne z kontrolą placebo przeprowadzone u dorosłych pacjentów wykazały, że stosowanie kwetiapiny wiąże się ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia objawów pozapiramidowych (EPS) w porównaniu z placebo u pacjentów leczonych z powodu ciężkich epizodów depresji w przebiegu zaburzenia afektywnego dwubiegunowego oraz dużej depresji.¹⁰

Stosowanie kwetiapiny może powodować rozwój akatyzji, którą charakteryzuje subiektywnie nieprzyjemny lub niepokojący stan pobudzenia i potrzeba ruchu, często uniemożliwiający siedzenie lub stanie w miejscu. Te objawy występują najczęściej w pierwszych tygodniach leczenia. U pacjentów, u których rozwiną się takie objawy, zwiększenie dawki może być szkodliwe.¹¹

Dyskinezy późne

W przypadku wystąpienia objawów późnych dyskinez należy rozważyć zmniejszenie dawki lub przerwanie leczenia kwetiapiną. Należy pamiętać, że objawy dyskinez późnych mogą się nasilić lub pojawić po zaprzestaniu terapii.¹²

Senność i zawroty głowy

Leczenie kwetiapiną wiąże się z występowaniem senności i podobnych objawów, takich jak sedacja. W badaniach klinicznych u pacjentów z epizodami depresji w zaburzeniu afektywnym dwubiegunowym i dużej depresji objawy te pojawiały się zwykle w ciągu pierwszych trzech dni leczenia i były najczęściej łagodne do umiarkowanych. Pacjenci doświadczający senności o nasileniu ciężkim mogą wymagać częstszych kontroli lekarskich przez minimum 2 tygodnie od momentu wystąpienia objawów lub do czasu poprawy. W niektórych przypadkach może być konieczne rozważenie przerwania leczenia.¹³

Hipotonia ortostatyczna

Terapii kwetiapiną może towarzyszyć niedociśnienie ortostatyczne oraz związane z nim zawroty głowy, podobnie jak senność, występujące najczęściej w początkowej fazie zwiększania dawki. Te objawy mogą zwiększać ryzyko przypadkowych urazów (upadków), szczególnie u pacjentów w podeszłym wieku. Z tego powodu pacjentom należy zalecić zachowanie ostrożności do czasu poznania potencjalnego wpływu leku na ich organizm.¹⁴

Szczególną ostrożność należy zachować stosując kwetiapinę u pacjentów ze stwierdzoną chorobą układu krążenia, zaburzeniami krążenia mózgowego lub innymi schorzeniami predysponującymi do hipotonii. W przypadku wystąpienia hipotonii ortostatycznej, szczególnie u pacjentów z chorobami sercowo-naczyniowymi w wywiadzie, należy rozważyć zmniejszenie dawki lub bardziej stopniowe jej zwiększanie.¹⁵

Zespół bezdechu sennego

U pacjentów stosujących kwetiapinę opisywano występowanie zespołu bezdechu sennego. Szczególną ostrożność należy zachować u pacjentów przyjmujących jednocześnie leki działające depresyjnie na ośrodkowy układ nerwowy, oraz u pacjentów z bezdechem sennym w wywiadzie lub czynnikami ryzyka bezdechu sennego, takimi jak nadwaga, otyłość lub płeć męska.¹⁶

Napady drgawkowe

W kontrolowanych badaniach klinicznych nie wykazano różnicy w częstości występowania napadów drgawkowych między pacjentami leczonymi kwetiapiną a otrzymującymi placebo. Brak jest danych dotyczących częstości występowania napadów drgawkowych u pacjentów z drgawkami w wywiadzie. Tak jak w przypadku innych leków przeciwpsychotycznych, zaleca się zachowanie ostrożności podczas leczenia kwetiapiną pacjentów z drgawkami w wywiadzie.¹⁷

Złośliwy zespół neuroleptyczny

Złośliwy zespół neuroleptyczny jest potencjalnie śmiertelnym powikłaniem związanym ze stosowaniem leków przeciwpsychotycznych, w tym kwetiapiny. Objawy kliniczne obejmują: hipertermię, zaburzenia stanu psychicznego, sztywność mięśni, zaburzenia czynności układu autonomicznego oraz zwiększenie aktywności fosfokinazy kreatynowej. W przypadku wystąpienia tych objawów należy przerwać stosowanie produktu Kwetaplex XR i wdrożyć odpowiednie leczenie.¹⁸

Zespół serotoninowy

Stosowanie kwetiapiny jednocześnie z innymi lekami serotoninergicznymi, takimi jak inhibitory MAO, SSRI, SNRI lub trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne, może prowadzić do rozwoju zespołu serotoninowego – stanu potencjalnie zagrażającego życiu. Jeśli leczenie skojarzone z innymi lekami serotoninergicznymi jest klinicznie uzasadnione, zaleca się ścisłą obserwację pacjenta, szczególnie na początku leczenia i przy zwiększaniu dawki.¹⁹

Objawy zespołu serotoninowego mogą obejmować: zmiany stanu psychicznego, niestabilność autonomiczną, zaburzenia nerwowo-mięśniowe i/lub objawy żołądkowo-jelitowe. W przypadku podejrzenia zespołu serotoninowego należy rozważyć zmniejszenie dawki lub odstawienie produktu leczniczego, zależnie od nasilenia objawów.²⁰

Ciężka neutropenia i agranulocytoza

W badaniach klinicznych niezbyt często zgłaszano przypadki ciężkiej neutropenii (liczba neutrofilów <0,5 x 10⁹/l). Większość przypadków ciężkiej neutropenii wystąpiła w ciągu kilku miesięcy od rozpoczęcia leczenia kwetiapiną. Nie stwierdzono wyraźnej zależności od dawki leku. Po wprowadzeniu produktu do obrotu raportowano przypadki zgonów.²¹

Do potencjalnych czynników ryzyka neutropenii należą: uprzednio stwierdzona mała liczba leukocytów oraz neutropenia wywołana przez leki w wywiadzie. Jednakże w niektórych przypadkach neutropenia wystąpiła u pacjentów bez wcześniejszych czynników ryzyka. Należy przerwać stosowanie kwetiapiny, jeśli liczba neutrofilów wynosi <1,0 x 10⁹/l. Pacjenta należy obserwować pod kątem objawów podmiotowych i przedmiotowych zakażenia oraz kontrolować liczbę neutrofilów (do momentu przekroczenia wartości 1,5 x 10⁹/l).²²

Istotne jest, aby pacjenci zostali poinformowani o konieczności natychmiastowego zgłaszania wystąpienia objawów wskazujących na agranulocytozę lub zakażenie (np. gorączka, osłabienie, letarg, ból gardła) w dowolnym czasie podczas terapii produktem Kwetaplex XR. U takich pacjentów należy natychmiast zbadać całkowitą liczbę leukocytów oraz bezwzględną liczbę neutrofilów, szczególnie gdy nie występują czynniki predysponujące.²³

Działanie przeciwcholinergiczne (muskarynowe)

Norkwetiapina, aktywny metabolit kwetiapiny, wykazuje umiarkowane do silnego powinowactwo do różnych podtypów receptorów muskarynowych. Może to prowadzić do działań niepożądanych o charakterze przeciwcholinergicznym podczas stosowania kwetiapiny w zalecanych dawkach, w połączeniu z innymi lekami o działaniu przeciwcholinergicznym, a także w przypadku przedawkowania.²⁴

Kwetiapinę należy stosować ostrożnie u pacjentów przyjmujących inne leki o działaniu przeciwcholinergicznym (muskarynowym). Podobnie, należy zachować ostrożność u pacjentów z obecnie rozpoznanym lub stwierdzonym w wywiadzie zatrzymaniem moczu, klinicznie istotnym przerostem gruczołu krokowego, niedrożnością jelit lub podobnymi schorzeniami, zwiększonym ciśnieniem wewnątrzgałkowym lub jaskrą wąskiego kąta.²⁵

Interakcje

Jednoczesne stosowanie kwetiapiny z silnymi induktorami enzymów wątrobowych, takimi jak karbamazepina lub fenytoina, prowadzi do znaczącego zmniejszenia stężenia kwetiapiny w osoczu, co może wpływać na skuteczność terapii. U pacjentów otrzymujących induktory enzymów wątrobowych, leczenie kwetiapiną można rozpocząć tylko wtedy, gdy lekarz uzna, że korzyści z zastosowania kwetiapiny przewyższają ryzyko odstawienia induktora enzymów wątrobowych. Ważne jest, aby wszelkie zmiany w stosowaniu induktora wprowadzać stopniowo, a jeśli to konieczne, zastąpić go lekiem nieindukującym enzymów wątrobowych (np. walproinianem sodu).²⁶

Masa ciała

U pacjentów leczonych kwetiapiną obserwowano zwiększenie masy ciała. Parametr ten należy monitorować i postępować zgodnie z wytycznymi dotyczącymi stosowania leków przeciwpsychotycznych.²⁷

Hiperglikemia

Podczas leczenia kwetiapiną rzadko zgłaszano przypadki hiperglikemii oraz rozwoju lub nasilenia cukrzycy, której czasami towarzyszyła kwasica ketonowa lub śpiączka, w tym także kilka przypadków śmiertelnych. W niektórych przypadkach odnotowano wcześniejsze zwiększenie masy ciała, co mogło być czynnikiem predysponującym.²⁸

Zaleca się odpowiednią obserwację kliniczną zgodną z wytycznymi dotyczącymi stosowania leków przeciwpsychotycznych. Pacjenci przyjmujący jakikolwiek lek przeciwpsychotyczny, w tym kwetiapinę, powinni być obserwowani pod kątem wystąpienia objawów hiperglikemii (takich jak polidypsja, poliuria, polifagia i osłabienie), natomiast pacjenci z cukrzycą lub czynnikami ryzyka cukrzycy powinni być regularnie monitorowani pod względem pogorszenia kontroli glikemii.²⁹

Lipidy

W badaniach klinicznych z kwetiapiną obserwowano zwiększenie stężenia triglicerydów, cholesterolu LDL i cholesterolu całkowitego oraz zmniejszenie stężenia cholesterolu HDL. Zaburzenia profilu lipidowego należy leczyć zgodnie z praktyką kliniczną.³⁰

Wydłużenie odstępu QT

W badaniach klinicznych oraz podczas stosowania kwetiapiny zgodnie z ChPL wykazano, że jej podawanie nie wiąże się z trwałym wydłużeniem bezwzględnego odstępu QT. Po wprowadzeniu produktu do obrotu raportowano przypadki wydłużenia odcinka QT podczas stosowania kwetiapiny w dawkach terapeutycznych oraz po przedawkowaniu.³¹

Podobnie jak w przypadku innych leków przeciwpsychotycznych, należy zachować ostrożność przy przepisywaniu kwetiapiny pacjentom z chorobami układu krążenia lub wydłużeniem odstępu QT w wywiadzie rodzinnym. Ostrożność zalecana jest również przy stosowaniu kwetiapiny jednocześnie z innymi lekami wydłużającymi odstęp QT, lekami przeciwpsychotycznymi, szczególnie u pacjentów w podeszłym wieku, u pacjentów z wrodzonym zespołem wydłużonego odstępu QT, zastoinową niewydolnością serca, przerostem mięśnia sercowego, hipokaliemią lub hipomagnezemią.³²

Kardiomiopatia i zapalenie mięśnia sercowego

W badaniach klinicznych oraz po wprowadzeniu kwetiapiny do obrotu zgłaszano przypadki kardiomiopatii i zapalenia mięśnia sercowego. U pacjentów, u których podejrzewa się kardiomiopatię lub zapalenie mięśnia sercowego, należy ponownie rozważyć zasadność kontynuowania leczenia kwetiapiną.³³

Ciężkie niepożądane reakcje skórne

Podczas stosowania kwetiapiny bardzo rzadko zgłaszano ciężkie niepożądane reakcje skórne (SCAR), w tym zespół Stevensa-Johnsona (SJS), toksyczną nekrolizę naskórka (TEN) oraz wysypkę z eozynofilią i objawami układowymi (DRESS), które mogą zagrażać życiu lub prowadzić do zgonu.³⁴

Ciężkie niepożądane reakcje skórne często manifestują się jako połączenie następujących objawów: rozległa wysypka skórna lub złuszczające zapalenie skóry, gorączka, powiększenie węzłów chłonnych oraz możliwa eozynofilia. W przypadku wystąpienia objawów sugerujących ciężkie reakcje skórne, należy natychmiast odstawić kwetiapinę i rozważyć alternatywne leczenie.³⁵

Ostre objawy odstawienia

Po nagłym przerwaniu terapii kwetiapiną obserwowano wystąpienie ostrych objawów z odstawienia, takich jak bezsenność, nudności, bóle głowy, biegunka, wymioty, zawroty głowy i drażliwość. Dlatego zaleca się stopniowe odstawianie leku przez okres co najmniej 1-2 tygodni.³⁶

Pacjenci w podeszłym wieku z otępiennymi objawami psychotycznymi

Kwetaplex XR nie jest zatwierdzony do leczenia pacjentów w podeszłym wieku z objawami psychotycznymi w przebiegu chorób otępiennych. W randomizowanych badaniach klinicznych kontrolowanych placebo z udziałem pacjentów z otępieniem, stosujących niektóre atypowe leki przeciwpsychotyczne, zaobserwowano około 3-krotne zwiększenie ryzyka zdarzeń niepożądanych dotyczących krążenia mózgowego. Mechanizm tego zwiększonego ryzyka nie jest znany. Nie można wykluczyć podobnego ryzyka dla innych leków przeciwpsychotycznych lub innych populacji pacjentów.³⁷

Kwetiapinę należy stosować z ostrożnością u pacjentów z czynnikami ryzyka udaru mózgu. Ponadto, metaanaliza badań nad atypowymi lekami przeciwpsychotycznymi wykazała zwiększone ryzyko zgonu u pacjentów w podeszłym wieku z objawami psychotycznymi związanymi z otępieniem w porównaniu do placebo.³⁸

W dwóch 10-tygodniowych badaniach z kontrolą placebo u pacjentów w tej samej populacji (n=710, średnia wieku 83 lata, zakres 56-99 lat) śmiertelność w grupie stosującej kwetiapinę wynosiła 5,5%, a w grupie placebo 3,2%. Przyczyny zgonów pacjentów były różnorodne i zgodne z oczekiwanymi dla tej populacji.³⁹

Pacjenci w podeszłym wieku z chorobą Parkinsona/parkinsonizmem

Analiza obserwacyjna oparta na danych populacyjnych wykazała zwiększone ryzyko zgonu u pacjentów w wieku powyżej 65 lat z ciężkimi zaburzeniami depresyjnymi leczonych kwetiapiną. Tej zależności nie obserwowano po wykluczeniu z analizy pacjentów z chorobą Parkinsona. Dlatego należy zachować szczególną ostrożność przy przepisywaniu kwetiapiny pacjentom w podeszłym wieku z chorobą Parkinsona.^Dysfagia

Podczas terapii kwetiapiną raportowano przypadki dysfagii (zaburzenia połykania). Należy zachować ostrożność stosując kwetiapinę u pacjentów z ryzykiem wystąpienia zachłystowego zapalenia płuc.⁴¹

Zaparcia i niedrożność jelit

Zaparcia stanowią czynnik ryzyka niedrożności jelit. Podczas leczenia kwetiapiną zgłaszano zarówno zaparcia, jak i przypadki niedrożności jelit. Odnotowano przypadki śmiertelne, które dotyczyły przede wszystkim pacjentów należących do grupy podwyższonego ryzyka niedrożności jelit, w tym osób stosujących jednocześnie wiele leków zmniejszających motorykę jelit i/lub pacjentów, którzy nie zgłaszali objawów zaparcia. Pacjenci z niedrożnością jelit wymagają ścisłej kontroli i pilnej interwencji medycznej.⁴²

Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa

Podczas stosowania leków przeciwpsychotycznych raportowano przypadki żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej. Ponieważ u pacjentów leczonych przeciwpsychotycznie często występują nabyte czynniki ryzyka ŻChZZ, przed i w trakcie leczenia kwetiapiną należy zidentyfikować wszystkie możliwe czynniki ryzyka oraz wdrożyć odpowiednie działania profilaktyczne.⁴³

Zapalenie trzustki

W badaniach klinicznych oraz w raportach po wprowadzeniu leku do obrotu odnotowano przypadki zapalenia trzustki. Wśród przypadków raportowanych po wprowadzeniu produktu na rynek, choć nie wszystkie wiązały się z obecnością czynników ryzyka, u wielu pacjentów występowały czynniki predysponujące do zapalenia trzustki, takie jak podwyższone stężenie triglicerydów, kamienie żółciowe czy spożywanie alkoholu.⁴⁴

Dodatkowe informacje

Dane dotyczące jednoczesnego stosowania kwetiapiny z kwasem walproinowym lub litem w leczeniu ostrych epizodów manii o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego są ograniczone. Niemniej jednak, terapia skojarzona była dobrze tolerowana. Obserwowano addytywny efekt terapeutyczny w 3. tygodniu leczenia.⁴⁵

Niewłaściwe stosowanie i nadużycie leku

Zgłaszano przypadki niewłaściwego stosowania i nadużywania kwetiapiny. Należy zachować ostrożność przy przepisywaniu leku pacjentom z wywiadem nadużywania alkoholu lub leków.⁴⁶

Zawartość sodu

Kwetaplex XR zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”.⁴⁷