Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Klarmin

Przedkliniczne dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania klarytromycyny, substancji czynnej leku Klarmin, pochodzą z szeregu kompleksowych badań oceniających toksyczność ostrą, podostrą i przewlekłą oraz wpływ na rozrodczość i potencjał mutagenny. Badania te zostały przeprowadzone na różnych gatunkach zwierząt, co pozwala na wszechstronną ocenę profilu bezpieczeństwa leku.¹

Toksyczność ostra

W badaniach oceniających toksyczność ostrą klarytromycyny u myszy i szczurów po podaniu pojedynczej dawki 5 g/kg masy ciała sondą do żołądka, zaobserwowano śmierć tylko jednego szczura, podczas gdy wszystkie myszy przeżyły. Wyniki te wskazują, że średnia dawka śmiertelna przekracza 5 g/kg masy ciała, co stanowi najwyższą możliwą do podania doustnie dawkę w warunkach eksperymentalnych.²

Toksyczność podłużona i przewlekła

Szczegółowe badania toksyczności u różnych gatunków zwierząt wykazały zróżnicowaną tolerancję na klarytromycynę w zależności od gatunku i czasu ekspozycji:

• Naczelne (małpy) – nie zaobserwowano działań niepożądanych przy dawkach 100 mg/kg masy ciała/dobę przez 14 dni lub 35 mg/kg masy ciała/dobę przez miesiąc.³
• Szczury – brak działań niepożądanych przy dawkach 75 mg/kg masy ciała/dobę przez miesiąc, 35 mg/kg masy ciała/dobę przez 3 miesiące lub 8 mg/kg masy ciała/dobę przez 6 miesięcy.⁴
• Psy – wykazały większą wrażliwość na klarytromycynę, tolerując dawki 50 mg/kg masy ciała/dobę przez 14 dni, 10 mg/kg masy ciała/dobę przez miesiąc i 3 miesiące oraz 4 mg/kg masy ciała/dobę przez 6 miesięcy bez wystąpienia objawów niepożądanych.⁵

Przy zastosowaniu dawek toksycznych u zwierząt obserwowano następujące objawy niepożądane: wymioty, osłabienie, zmniejszone spożycie pokarmu, zmniejszenie przyrostu masy ciała, ślinotok, odwodnienie oraz nadmierną aktywność. W szczególnie ciężkich przypadkach, jak u małp otrzymujących przez 28 dni dawkę 400 mg/kg masy ciała/dobę, doszło do śmierci dwóch z dziesięciu zwierząt w ósmym dniu eksperymentu. U niektórych małp, które przeżyły, sporadycznie obserwowano oddawanie żółto przebarwionego kału.⁶

Wpływ na narządy

Głównym narządem narażonym na uszkodzenie po podaniu toksycznych dawek klarytromycyny u wszystkich badanych gatunków zwierząt była wątroba. Toksyczne działanie klarytromycyny na ten narząd manifestowało się zwiększoną aktywnością enzymów wątrobowych: fosfatazy alkalicznej, aminotransferazy alaninowej i asparaginianowej, gamma-glutamylotransferazy i/lub dehydrogenazy mleczanowej. Co istotne, zaprzestanie podawania leku zazwyczaj prowadziło do normalizacji tych parametrów.⁷

W różnych badaniach rzadko stwierdzano także zmiany patologiczne w innych narządach, takich jak żołądek, grasica oraz inne tkanki układu limfatycznego i nerki. U psów, po podaniu dawek zbliżonych do terapeutycznych, obserwowano zaczerwienienie spojówek i łzawienie. Przy bardzo dużych dawkach (400 mg/kg masy ciała/dobę) u niektórych psów i małp zaobserwowano zmętnienie i/lub obrzęk rogówki.⁸

Płodność, rozrodczość i teratogenność

Badania wpływu klarytromycyny na płodność i rozrodczość przeprowadzone na samcach i samicach szczurów nie wykazały niekorzystnego wpływu leku przy dawkach 150-160 mg/kg masy ciała/dobę na cykl rujowy, płodność, poród, liczbę potomstwa oraz jego zdolność do życia.⁹

Ocena potencjalnego działania teratogennego klarytromycyny została przeprowadzona na różnych modelach zwierzęcych:

• U szczurów szczepu Wistar (podanie doustne)
• U szczurów szczepu Sprague-Dawley (podanie doustne i dożylne)
• U białych królików nowozelandzkich
• U małp z rodziny makakowatych

Zasadniczo nie stwierdzono działania teratogennego klarytromycyny w tych badaniach. Jedynie w dodatkowym badaniu na szczurach szczepu Sprague-Dawley, przy zastosowaniu podobnych dawek i warunków eksperymentalnych, zaobserwowano niewielki (6%), statystycznie nieistotny wzrost występowania wrodzonych wad układu krążenia. Wady te przypisano spontanicznej ekspresji zmienionych genów w populacji badanych zwierząt.¹⁰

W dwóch badaniach przeprowadzonych na myszach odnotowano różną częstość występowania rozszczepu podniebienia (3-30%). Warto podkreślić, że dawki stosowane w tych badaniach przekraczały 70-krotnie maksymalne dawki dobowe rekomendowane u ludzi (500 mg 2 razy na dobę). Stwierdzone anomalie przypisano działaniu toksycznemu klarytromycyny na matkę i płód, a nie bezpośredniemu działaniu teratogennemu.¹¹

U małp klarytromycyna podawana od 20. dnia ciąży w dawce około 10-krotnie większej od maksymalnej dobowej dawki stosowanej u ludzi powodowała wczesne poronienie. Efekt ten został przypisany toksycznemu działaniu wysokich dawek klarytromycyny na organizm matki. Dodatkowe badania na ciężarnych małpach, z zastosowaniem dawek 2,5-5-krotnie większych niż maksymalna dawka dobowa stosowana u ludzi, nie wykazały szczególnych zagrożeń dla płodu.¹²

W badaniu na myszach, którym podawano klarytromycynę w dawce 1 g/kg masy ciała/dobę (dawka około 70-krotnie większa niż stosowana u ludzi), nie wykazano działania mutagennego. Ponadto długotrwałe narażenie szczurów samców na działanie bardzo dużych dawek klarytromycyny (do 500 mg/kg masy ciała/dobę, czyli 35-krotnie więcej niż wynosi maksymalna dobowa dawka stosowana u ludzi) nie spowodowało czynnościowego zmniejszenia płodności.¹³

Potencjał mutagenny

Badania potencjału mutagennego klarytromycyny przeprowadzono przy użyciu testu Amesa. Wyniki nie wykazały działania mutagennego substancji w stężeniu wynoszącym 25 μg na płytkę Petriego lub mniejszym. Zwiększone stężenie leku do 50 μg powodowało działanie toksyczne na wszystkie badane szczepy bakteryjne, co wskazuje na ogólną cytotoksyczność przy wyższych stężeniach, a nie na specyficzne działanie mutagenne.¹⁴