Właściwości farmakokinetyczne
Klarmin 250 mg

Właściwości farmakokinetyczne klarytromycyny

Właściwości farmakokinetyczne klarytromycyny podawanej doustnie zostały dokładnie zbadane zarówno u różnych gatunków zwierząt, jak i u ludzi. Badania wykazały, że lek dobrze i szybko wchłania się z przewodu pokarmowego, osiągając dostępność biologiczną na poziomie około 50%. Kumulacja leku jest niewielka lub nie występuje wcale. Spożycie pokarmu przed przyjęciem leku zwiększa biodostępność klarytromycyny średnio o 25%, co przy standardowym dawkowaniu ma niewielkie znaczenie kliniczne. Dlatego klarytromycynę można przyjmować zarówno z posiłkiem, jak i na czczo.¹

Wiązanie z białkami osocza

Badania in vitro wykazały, że klarytromycyna wiąże się z białkami ludzkiego osocza w około 70%, gdy jej stężenie mieści się w zakresie od 0,45 do 4,5 µg/ml. Gdy stężenie antybiotyku wzrasta do 45,0 µg/ml, obserwuje się zmniejszenie odsetka związanego leku do 41%, co sugeruje wysycenie wszystkich miejsc wiązania. Zjawisko to występuje jednak wyłącznie przy stężeniach znacznie przekraczających zakres terapeutyczny.²

Dystrybucja w tkankach

Badania na zwierzętach wykazały, że stężenie klarytromycyny we wszystkich tkankach, z wyjątkiem ośrodkowego układu nerwowego, było kilkakrotnie wyższe niż stężenie we krwi. Najwyższe stężenia obserwowano w wątrobie i płucach, gdzie stosunek stężeń leku w tkance do stężeń w osoczu wynosił od 10 do 20.³

Klarytromycyna i jej aktywny metabolit 14-OH-klarytromycyna szybko przenikają do tkanek i płynów ustrojowych. Należy jednak zauważyć, że lek osiąga niewielkie stężenie w płynie mózgowo-rdzeniowym. U pacjentów z prawidłową barierą krew-płyn mózgowo-rdzeniowy, stężenie klarytromycyny w płynie mózgowo-rdzeniowym stanowi zaledwie 1-2% stężenia w surowicy. Natomiast stężenia w tkankach są zazwyczaj kilkakrotnie wyższe od stężeń w surowicy.⁴

Farmakokinetyka u osób zdrowych

Po podaniu doustnym dawki 250 mg dwa razy na dobę stan stacjonarny osiągany jest po 2-3 dniach stosowania. W stanie stacjonarnym średnie maksymalne stężenie (Cmax) klarytromycyny w osoczu wynosi około 1 µg/ml, a jej aktywnego metabolitu 14-OH-klarytromycyny – 0,6 µg/ml. Okresy półtrwania wynoszą odpowiednio 3-4 godziny dla związku macierzystego i 5-6 godzin dla aktywnego metabolitu.⁵

Przy podawaniu dawki 500 mg dwa razy na dobę, maksymalne stężenie leku i jego aktywnego metabolitu w stanie stacjonarnym (Cmax) osiągane jest po podaniu piątej dawki. Po piątej i siódmej dawce średnie wartości Cmax dla klarytromycyny wynosiły odpowiednio 2,7 i 2,9 µg/ml, a dla 14-OH-klarytromycyny 0,88 i 0,83 µg/ml. Okres półtrwania klarytromycyny przy dawce 500 mg wynosi 4,5-4,8 godzin, a jej 14-hydroksymetabolitu 6,9-8,7 godzin.⁶

Badania wykazały, że po osiągnięciu stanu stacjonarnego zwiększanie dawki nie prowadzi do wzrostu stężenia 14-OH-klarytromycyny, natomiast okres półtrwania zarówno klarytromycyny, jak i jej metabolitu ulega wydłużeniu. Te nieliniowe zmiany parametrów farmakokinetycznych wraz z ograniczeniem tworzenia produktów 14-hydroksylacji i N-demetylacji wskazują, że nieliniowość metabolizmu klarytromycyny jest bardziej wyraźna przy stosowaniu większych dawek leku.⁷

Metabolizm i wydalanie

Klarytromycyna podlega metabolizmowi wątrobowemu. Po jednorazowym, doustnym podaniu dawki 250 mg lub 1,2 g klarytromycyny z moczem wydalane jest odpowiednio 37,9% lub 46% podanej dawki, a z kałem 40,2% lub 29,1%.⁸

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Pacjenci z niewydolnością wątroby

W badaniu porównującym osoby zdrowe z pacjentami z niewydolnością wątroby, którym podawano klarytromycynę w dawce 250 mg dwa razy na dobę przez dwa dni oraz pojedynczą dawkę 250 mg trzeciego dnia, nie stwierdzono istotnych różnic między stężeniem klarytromycyny w osoczu w stanie stacjonarnym oraz całkowitym klirensem leku. Jednakże stężenie 14-hydroksymetabolitu w stanie stacjonarnym było znacznie niższe u pacjentów z niewydolnością wątroby.⁹

Zmniejszenie powstawania 14-OH-klarytromycyny w wątrobie było częściowo kompensowane przez zwiększenie klirensu nerkowego, dzięki czemu stężenia leku w stanie stacjonarnym były porównywalne u pacjentów z niewydolnością wątroby i u osób zdrowych. Wyniki badania wskazują, że nie ma konieczności modyfikacji dawkowania u pacjentów z umiarkowaną i ciężką niewydolnością wątroby, pod warunkiem zachowania prawidłowej czynności nerek.¹⁰

Pacjenci z niewydolnością nerek

Porównanie parametrów farmakokinetycznych klarytromycyny po wielokrotnym podaniu doustnym dawek 500 mg u pacjentów z prawidłową czynnością nerek i z niewydolnością nerek wykazało istotne różnice. U pacjentów z niewydolnością nerek obserwowano zwiększenie stężenia w osoczu, wydłużenie okresu półtrwania, podwyższenie Cmax i Cmin oraz zwiększenie AUC zarówno dla klarytromycyny, jak i jej 14-hydroksymetabolitu. Jednocześnie wartość stałej eliminacji (Kelim) oraz wydalanie przez nerki były zmniejszone.¹¹

Różnice w parametrach farmakokinetycznych wykazywały korelację ze stopniem niewydolności nerek – im poważniejsza niewydolność, tym bardziej wyraźne zmiany.¹²

Pacjenci w podeszłym wieku

Badania porównujące bezpieczeństwo i profil farmakokinetyczny klarytromycyny po wielokrotnym podaniu doustnym dawek 500 mg u zdrowych osób w podeszłym wieku (mężczyzn i kobiet) oraz u młodych mężczyzn wykazały, że u osób starszych stężenia leku i jego metabolitu w osoczu były wyższe, a wydalanie wolniejsze niż u osób młodszych. Nie stwierdzono jednak różnic między grupami, gdy klirens nerkowy skorelowano z klirensem kreatyniny.¹³

Wyniki tych badań sugerują, że wszelkie zmiany w przemianach metabolicznych klarytromycyny w organizmie są zależne od czynności nerek, a nie od wieku pacjenta.¹⁴

Farmakokinetyka w specyficznych stanach klinicznych

Zakażenia wywołane przez Mycobacterium avium

U dorosłych pacjentów zakażonych HIV, leczonych klarytromycyną w dawce 500 mg co 12 godzin, stężenia klarytromycyny i jej metabolitu w stanie stacjonarnym były podobne do obserwowanych u osób zdrowych. Jednak w leczeniu zakażeń wywołanych przez Mycobacterium avium konieczne jest stosowanie większych dawek leku, co prowadzi do znacznie wyższych stężeń klarytromycyny w osoczu.¹⁵

U dorosłych pacjentów z HIV, przyjmujących 1 gram i 2 gramy klarytromycyny na dobę w dwóch dawkach podzielonych, wartości Cmax w stanie stacjonarnym wynosiły odpowiednio 2-4 µg/ml oraz 5-10 µg/ml. Okres półtrwania w fazie eliminacji był dłuższy po zastosowaniu tych większych dawek w porównaniu do dawek standardowo stosowanych u osób zdrowych. Podwyższone stężenia w osoczu i wydłużony okres półtrwania wynikają z nieliniowej farmakokinetyki klarytromycyny.¹⁶

Interakcje farmakodynamiczne

Skojarzone leczenie z omeprazolem

Badania farmakokinetyczne klarytromycyny podawanej trzy razy na dobę w dawce 500 mg w skojarzeniu z omeprazolem w dawce 40 mg raz na dobę wykazały istotne interakcje. Gdy klarytromycynę podawano co 8 godzin w monoterapii, średnia wartość Cmax w stanie stacjonarnym wynosiła około 3,8 µg/ml, a Cmin około 1,8 µg/ml. Wartość AUC0-8 klarytromycyny wynosiła 22,9 µg-h/ml, Tmax osiągano po 2,1 godziny, a okres półtrwania wynosił 5,3 godziny.¹⁷

Jednoczesne podawanie klarytromycyny z omeprazolem prowadziło do zwiększenia wartości AUC0-24 i okresu półtrwania omeprazolu. Średnia wartość AUC0-24 omeprazolu była o 89% większa, a średnia harmoniczna wartości T1/2 o 34% większa przy podawaniu omeprazolu z klarytromycyną w porównaniu z monoterapią omeprazolem. Z kolei parametry farmakokinetyczne klarytromycyny również ulegały zmianie – Cmax, Cmin i AUC0-8 w stanie stacjonarnym były większe odpowiednio o 10%, 27% i 15% w porównaniu do wartości uzyskanych przy podawaniu klarytromycyny z placebo.¹⁸

Szczególnie istotne jest to, że w stanie stacjonarnym, 6 godzin po podaniu, stężenie klarytromycyny w błonie śluzowej żołądka było około 25-krotnie większe w grupie otrzymującej klarytromycynę z omeprazolem niż w grupie otrzymującej wyłącznie klarytromycynę. Ponadto 6 godzin po podaniu dawki średnie stężenie klarytromycyny w tkance żołądka było około 2-krotnie większe przy podawaniu leku z omeprazolem w porównaniu do podawania klarytromycyny z placebo.¹⁹