Właściwości farmakodynamiczne

Klarytromycyna należy do grupy farmakoterapeutycznej leków przeciwbakteryjnych do stosowania ogólnego, podgrupy makrolidów (kod ATC: J01FA09). Jest to półsyntetyczna pochodna erytromycyny A, charakteryzująca się szerokim spektrum działania przeciwbakteryjnego.¹

Mechanizm działania

Klarytromycyna wywiera działanie przeciwbakteryjne poprzez przyłączanie się do podjednostek 50S rybosomów w komórkach wrażliwych bakterii, co powoduje zahamowanie syntezy białka. Działa skutecznie zarówno na standardowe szczepy bakteryjne, jak i na izolaty kliniczne.²

Należy podkreślić, że minimalne stężenie hamujące (MIC) klarytromycyny jest około dwukrotnie mniejsze niż w przypadku erytromycyny, co świadczy o jej większej skuteczności przeciwbakteryjnej.³

Badania in vitro wykazały szczególnie silne działanie klarytromycyny wobec Legionella pneumophila i Mycoplasma pneumoniae. W przypadku Helicobacter pylori lek działa bakteriobójczo, przy czym jego aktywność jest wyraźnie wyższa w środowisku obojętnym niż kwaśnym.⁴

Istotnym aspektem działania klarytromycyny jest jej aktywność wobec klinicznie ważnych drobnoustrojów z rodzaju Mycobacterium, co potwierdzają zarówno badania in vitro, jak i in vivo.⁵

Warto zauważyć, że klarytromycyna nie wykazuje aktywności wobec drobnoustrojów z rodziny Enterobacteriaceae, rodzaju Pseudomonas oraz innych Gram-ujemnych pałeczek niepowodujących fermentacji laktozy.⁶

Spektrum przeciwbakteryjne

Spektrum działania przeciwbakteryjnego klarytromycyny obejmuje szeroki zakres drobnoustrojów. Poniżej przedstawiono grupy mikroorganizmów wrażliwych na klarytromycynę, zarówno w warunkach in vitro, jak i in vivo:⁷

• Tlenowe bakterie Gram-dodatnie: Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Listeria monocytogenes⁸
• Tlenowe bakterie Gram-ujemne: Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Moraxella catarrhalis, Neisseria gonorrhoeae, Legionella pneumophila⁹
• Inne drobnoustroje: Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia pneumoniae¹⁰
• Mykobakterie: Mycobacterium leprae, Mycobacterium kansasii, Mycobacterium chelonae, Mycobacterium fortuitum, kompleks Mycobacterium avium (MAC), w skład którego wchodzi Mycobacterium avium i Mycobacterium intracellulare¹¹
• Bakterie mikroaerofilne: Helicobacter pylori¹²

Istotną informacją praktyczną jest fakt, że wytwarzanie beta-laktamazy przez bakterie zwykle nie wpływa na aktywność klarytromycyny. Należy jednak zwrócić uwagę, że większość szczepów gronkowców opornych na metycylinę i oksacylinę wykazuje również oporność na klarytromycynę.¹³

Ponadto, badania wykazały, że następujące drobnoustroje wykazują wrażliwość na klarytromycynę w warunkach in vitro, jednak brak jest wystarczających danych klinicznych potwierdzających ich znaczenie terapeutyczne:¹⁴

• Tlenowe bakterie Gram-dodatnie: Streptococcus agalactiae, Streptococcus (grupa C, F, G), Streptococcus viridans¹⁵
• Tlenowe bakterie Gram-ujemne: Bordetella pertussis, Pasteurella multocida¹⁶
• Beztlenowe bakterie Gram-dodatnie: Clostridium perfringens, Peptococcus niger, Propionibacterium acnes¹⁷
• Beztlenowe bakterie Gram-ujemne: Bacteroides melaninogenicus¹⁸
• Inne bakterie: Borrelia burgdorferi, Treponema pallidum, Campylobacter jejuni¹⁹

Aktywny metabolit klarytromycyny

Farmakodynamiczne działanie klarytromycyny jest wzmocnione przez jej mikrobiologicznie czynny metabolit – 14-OH-klarytromycynę. Metabolit ten wykazuje aktywność przeciwbakteryjną porównywalną do związku macierzystego wobec większości bakterii, działając albo z tą samą siłą, albo do 2-krotnie słabiej. Wyjątkiem jest Haemophilus influenzae, wobec którego 14-OH-klarytromycyna działa 2-krotnie silniej niż sama klarytromycyna.²⁰

Istotnym aspektem działania klarytromycyny i jej aktywnego metabolitu jest ich synergistyczne lub addycyjne działanie wobec H. influenzae, co wykazano zarówno w badaniach in vitro, jak i in vivo. Efekt ten jest zależny od konkretnego szczepu bakterii.²¹

Porównanie z erytromycyną

W modelach eksperymentalnych zakażeń u zwierząt wykazano, że klarytromycyna działa 2 do 10-krotnie silniej niż erytromycyna. Badania na myszach udowodniły wyższą skuteczność klarytromycyny w porównaniu z erytromycyną w:²²

• zakażeniu ogólnoustrojowym
• ropniu podskórnym
• zakażeniach układu oddechowego wywołanych przez S. pneumoniae, S. aureus, S. pyogenes i H. influenzae²³

Szczególnie wyraźną przewagę klarytromycyny zaobserwowano u świnek morskich zakażonych pałeczkami Legionella. Klarytromycyna podana dootrzewnowo w dawce zaledwie 1,6 mg/kg mc./dobę wykazała większą skuteczność niż erytromycyna w dawce 50 mg/kg mc./dobę.²⁴

Mechanizmy oporności

Oporność nabyta na makrolidy u S. pneumoniae, S. pyogenes i S. aureus rozwija się głównie w oparciu o dwa mechanizmy:²⁵

1. Mechanizm związany z metylacją rybosomu (erm) – polega na enzymatycznej metylacji rybosomu, co uniemożliwia wiązanie się antybiotyku z jego miejscem docelowym²⁶
2. Mechanizm aktywnego transportu (mef lub msr) – polega na aktywnym wypompowywaniu leku przeciwbakteryjnego z komórki, co uniemożliwia mu osiągnięcie celu, jakim jest rybosom²⁷

W przypadku Moraxella i Haemophilus spp. nie zidentyfikowano jak dotąd mechanizmów nabytej oporności.²⁸

Mechanizmy oporności na makrolidy są równie skuteczne wobec wszystkich makrolidów z 14 i 15 węglowym pierścieniem laktonowym, takich jak erytromycyna, klarytromycyna, roksytromycyna i azytromycyna. Co istotne, mechanizmy oporności na penicylinę i oporności na makrolidy nie są ze sobą powiązane.²⁹

Należy zwrócić szczególną uwagę na zjawisko oporności krzyżowej rozwijającej się za pośrednictwem mechanizmu erm między makrolidami (takimi jak klarytromycyna) a linkozamidami (takimi jak linkomycyna i klindamycyna).³⁰

Stężenia graniczne

Europejski Komitet Badania Wrażliwości Drobnoustrojów (EUCAST) określił następujące stężenia graniczne klarytromycyny, które pozwalają odróżnić drobnoustroje wrażliwe od opornych:³¹

W przypadku stosowania klarytromycyny w celu eradykacji Helicobacter pylori, Instytut Standardów Klinicznych i Laboratoryjnych (CLSI) określił, że minimalne stężenie hamujące wzrost bakterii ≤0,25 µg/ml stanowi stężenie graniczne wyznaczające lekowrażliwość.³²

Należy mieć na uwadze, że współczynniki występowania nabytej oporności wybranych gatunków drobnoustrojów mogą różnić się geograficznie oraz zmieniać w czasie. Dlatego istotne jest uzyskanie aktualnych informacji o oporności na danym terenie, szczególnie przy leczeniu ciężkich zakażeń. W przypadkach, gdy lokalne występowanie oporności jest tak wysokie, że użyteczność leku w niektórych rodzajach zakażeń staje się wątpliwa, zaleca się konsultację z ekspertami.³³