Właściwości farmakokinetyczne
Ivabradine Viatris 7,5 mg

Właściwości farmakokinetyczne iwabradyny

Iwabradyna, substancja czynna produktu Ivabradine Viatris, charakteryzuje się określonym profilem farmakokinetycznym, który determinuje jej działanie kliniczne. Jest to enancjomer S, który w warunkach fizjologicznych wykazuje dobrą rozpuszczalność w wodzie (>10 mg/ml) i jest szybko uwalniany z tabletek powlekanych. W badaniach in vivo nie stwierdzono biokonwersji iwabradyny. Głównym aktywnym metabolitem zidentyfikowanym u ludzi jest pochodna N-demetylowa (S 18982).^{10 mg/ml). Iwabradyna jest enancjomerem S. W badaniach in vivo nie stwierdzono biokonwersji. Pochodna N-demetylowa iwabradyny została zidentyfikowana jako główny czynny metabolit u ludzi.”>1}

Wchłanianie i dostępność biologiczna

Po podaniu doustnym, iwabradyna jest szybko i prawie całkowicie wchłaniana z przewodu pokarmowego. Maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) osiągane jest po około 1 godzinie od przyjęcia leku na czczo. Bezwzględna dostępność biologiczna tabletek powlekanych wynosi około 40%, co wynika z efektu pierwszego przejścia zachodzącego zarówno w jelitach, jak i w wątrobie.²

Spożywanie pokarmu wpływa na farmakokinetykę iwabradyny poprzez:

• Opóźnienie wchłaniania o około 1 godzinę
• Zwiększenie ekspozycji na lek w osoczu o 20-30%

Z tego powodu zaleca się przyjmowanie leku podczas posiłków, co pozwala na zmniejszenie międzyosobniczych różnic w narażeniu na substancję czynną.³

Dystrybucja leku

Iwabradyna w około 70% wiąże się z białkami osocza, co wpływa na jej dystrybucję w organizmie. Objętość dystrybucji w stanie równowagi wynosi u pacjentów około 100 litrów, co wskazuje na dobrą penetrację leku do tkanek.⁴

Przy długotrwałym podawaniu iwabradyny w zalecanej dawce 5 mg dwa razy na dobę, maksymalne stężenie leku w osoczu (Cmax) osiąga wartość 22 ng/ml (przy współczynniku zmienności CV = 29%). Średnie stężenie leku w stanie równowagi stacjonarnej wynosi natomiast 10 ng/ml (CV = 38%), co świadczy o zmienności międzyosobniczej w zakresie farmakokinetyki.⁵

Metabolizm iwabradyny

Iwabradyna podlega intensywnemu metabolizmowi zarówno w wątrobie, jak i w jelitach. Proces biotransformacji odbywa się wyłącznie poprzez cytochrom P450 3A4 (CYP3A4) na drodze oksydacji. Głównym aktywnym metabolitem jest pochodna N-demetylowa (S 18982), której ekspozycja stanowi około 40% ekspozycji na substancję macierzystą. Warto zaznaczyć, że metabolizm tej aktywnej pochodnej również zachodzi przy udziale izoenzymu CYP3A4.⁶

Istotną cechą iwabradyny jest jej małe powinowactwo do CYP3A4. Lek nie wykazuje klinicznie istotnego działania pobudzającego ani hamującego na ten izoenzym, co minimalizuje ryzyko interakcji z substratami CYP3A4. Jednakże, substancje o silnym działaniu hamującym lub pobudzającym CYP3A4 mogą znacząco wpływać na stężenie iwabradyny w osoczu.⁷

Eliminacja leku

Iwabradyna charakteryzuje się dwuetapowym procesem eliminacji:

• Główny okres półtrwania w fazie eliminacji z osocza wynosi 2 godziny (odpowiada za 70-75% AUC)
• Efektywny okres półtrwania wynosi 11 godzin, co uzasadnia stosowanie leku dwa razy na dobę

Całkowity klirens iwabradyny wynosi około 400 ml/min, przy czym klirens nerkowy stanowi około 70 ml/min (17,5% całkowitego klirensu). Eliminacja metabolitów przebiega w podobnym stopniu przez przewód pokarmowy (z kałem) i przez nerki (z moczem). Jedynie około 4% podanej doustnie dawki jest wydalane w moczu w postaci niezmienionej.⁸

Liniowość farmakokinetyki

Farmakokinetyka iwabradyny wykazuje charakter liniowy w zakresie dawek od 0,5 do 24 mg podawanych doustnie. Oznacza to, że wzrost dawki prowadzi do proporcjonalnego zwiększenia ekspozycji na lek.⁹

Farmakokinetyka w szczególnych populacjach pacjentów

Osoby w wieku podeszłym

U pacjentów w wieku podeszłym (≥65 lat) oraz bardzo podeszłym (≥75 lat) nie stwierdzono istotnych różnic farmakokinetycznych (AUC i Cmax) w porównaniu do populacji ogólnej. Oznacza to, że modyfikacja dawkowania u pacjentów geriatrycznych nie jest konieczna.¹⁰

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Wpływ niewydolności nerek (przy klirensie kreatyniny od 15 do 60 ml/min) na farmakokinetykę iwabradyny jest minimalny. Wynika to z niewielkiego udziału klirensu nerkowego (około 20%) w całkowitym wydalaniu zarówno iwabradyny, jak i jej głównego metabolitu S 18982.¹¹

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

U pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby (klasa Child-Pugh do 7 punktów) niezwiązane AUC iwabradyny i jej głównego, czynnego metabolitu były o około 20% większe w porównaniu do pacjentów z prawidłową czynnością wątroby. Dostępne dane są jednak ograniczone dla formułowania jednoznacznych wniosków dotyczących wpływu na farmakokinetykę iwabradyny u tych pacjentów. Brakuje natomiast danych dotyczących stosowania leku u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby.¹²

Dzieci i młodzież

Profil farmakokinetyczny iwabradyny u dzieci w wieku od 6 miesięcy do poniżej 18 lat z przewlekłą niewydolnością serca jest podobny do właściwości farmakokinetycznych obserwowanych u dorosłych, gdy zastosowano schemat dawkowania oparty na wieku i masie ciała.¹³

Związek między farmakokinetyką a farmakodynamiką

Analiza zależności farmakokinetyczno-farmakodynamicznych wykazała, że częstość rytmu serca zmniejsza się prawie liniowo wraz ze zwiększaniem się stężeń iwabradyny oraz jej aktywnego metabolitu S 18982 w osoczu, dla dawek do 15-20 mg dwa razy na dobę. Przy większych dawkach, zjawisko zmniejszenia częstości pracy serca nie jest już proporcjonalne do stężeń iwabradyny w osoczu i obserwuje się tendencję do wystąpienia plateau efektu.¹⁴

Większe narażenie na iwabradynę, które może wystąpić podczas jednoczesnego podawania z silnymi inhibitorami CYP3A4, może prowadzić do nadmiernego spowolnienia częstości pracy serca. Ryzyko to jest mniejsze przy jednoczesnym podawaniu iwabradyny z inhibitorami CYP3A4 o umiarkowanie silnym działaniu.¹⁵

U dzieci w wieku od 6 miesięcy do poniżej 18 lat z przewlekłą niewydolnością serca, związek między właściwościami farmakokinetycznymi a właściwościami farmakodynamicznymi iwabradyny jest podobny do tego opisywanego u dorosłych pacjentów.¹⁶