Właściwości farmakodynamiczne iwabradyny

Iwabradyna należy do grupy farmakoterapeutycznej leków nasercowych (kod ATC: C01EB17) i wykazuje swoiste działanie zmniejszające częstość pracy serca. Jest to możliwe dzięki wybiorczemu i swoistemu działaniu na prąd If rozrusznika serca, który kontroluje samoistną depolaryzację węzła zatokowego w okresie rozkurczu i reguluje częstość pracy serca. Szczególnie istotną cechą iwabradyny jest jej wybiorcze działanie wyłącznie na węzeł zatokowy, bez wpływu na inne parametry przewodzenia w sercu.¹

Mechanizm działania

Główny mechanizm działania iwabradyny polega na bezpośrednim i selektywnym hamowaniu prądu jonowego If w węźle zatokowym. Należy podkreślić, że lek nie wpływa na czas przewodnictwa w przedsionkach, węźle przedsionkowo-komorowym lub komorach serca. Iwabradyna nie zmienia kurczliwości mięśnia sercowego ani repolaryzacji komór, co potwierdza jej bezpieczeństwo i swoisty mechanizm działania.²

Iwabradyna może również oddziaływać na prąd Ih w siatkówce, który wykazuje podobieństwo do prądu If w sercu. Prąd ten uczestniczy w procesie uzyskiwania rozdzielczości czasowej układu wzrokowego poprzez ograniczanie reakcji siatkówki na bodźce jasnego światła. W określonych okolicznościach, takich jak nagłe zmiany natężenia światła, częściowe zahamowanie prądu Ih może powodować zaburzenia widzenia, które pacjenci opisują jako przemijające uczucie przejaśnienia w ograniczonym obszarze pola widzenia.³

Działanie farmakodynamiczne

Podstawowe działanie farmakodynamiczne iwabradyny u ludzi charakteryzuje się swoistym, zależnym od dawki zmniejszeniem częstości pracy serca. Analizy wykazały, że przy dawkach do 20 mg dwa razy na dobę, obserwuje się tendencję do wystąpienia efektu plateau, co wiąże się ze zmniejszonym ryzykiem wystąpienia ciężkiej bradykardii (częstość pracy serca poniżej 40 uderzeń na minutę).⁴

Podczas stosowania iwabradyny w zazwyczaj zalecanych dawkach obserwuje się zmniejszenie częstości pracy serca o około 10 uderzeń na minutę, zarówno w spoczynku, jak i podczas wysiłku. Ten efekt przekłada się na zmniejszenie obciążenia serca oraz redukcję zużycia tlenu przez mięsień sercowy, co stanowi kluczową korzyść terapeutyczną.⁵

Badania elektrofizjologiczne wykazały, że iwabradyna:

• nie wpływa na czas przewodnictwa przedsionkowo-komorowego, wewnątrzkomorowego ani skorygowany odstęp QT⁶
• nie wykazuje niekorzystnego wpływu na frakcję wyrzutową lewej komory u pacjentów z jej zaburzeniem (LVEF od 30% do 45%)⁷

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania iwabradyny

Badania u pacjentów z przewlekłą stabilną dławicą piersiową

Działanie przeciwdławicowe i przeciwniedokrwienne iwabradyny zostało potwierdzone w pięciu randomizowanych badaniach klinicznych z zastosowaniem metody podwójnie ślepej próby, obejmujących łącznie 4 111 pacjentów (z czego 2 617 otrzymywało iwabradynę). Trzy badania przeprowadzono z grupą kontrolną placebo, jedno z atenololem i jedno z amlodypiną jako komparatorem.⁸

Skuteczność iwabradyny w dawce 5 mg dwa razy na dobę została udowodniona w odniesieniu do wszystkich parametrów testu wysiłkowego już po 3-4 tygodniach leczenia. Dodatkowo potwierdzono skuteczność dawki 7,5 mg dwa razy na dobę. Szczególnie istotne wyniki uzyskano w badaniu porównującym iwabradynę z atenololem. Po miesiącu leczenia iwabradyną w dawce 5 mg dwa razy na dobę, całkowity czas trwania testu wysiłkowego (mierzony w okresie minimalnego stężenia leku we krwi) wydłużył się o około 1 minutę. Po trzech miesiącach, gdy dawkę iwabradyny zwiększono do 7,5 mg dwa razy na dobę, zaobserwowano dalsze wydłużenie czasu trwania testu o dodatkowe 25 sekund.⁹

Warto podkreślić, że skuteczność przeciwdławicowa i przeciwniedokrwienna iwabradyny została potwierdzona również u pacjentów w wieku 65 lat i starszych. W dawkach 5 mg lub 7,5 mg dwa razy na dobę iwabradyna korzystnie wpływała na wszystkie parametry testu wysiłkowego, w tym:¹⁰

• całkowity czas trwania wysiłku
• czas do wystąpienia ograniczających wysiłek objawów dławicy piersiowej
• czas do wystąpienia bólu dławicowego
• czas do wystąpienia obniżenia odcinka ST o 1 mm

Podczas stosowania iwabradyny zaobserwowano znaczące zmniejszenie częstości występowania napadów dławicy piersiowej o około 70%. Ważnym aspektem jej działania jest utrzymanie jednolitej skuteczności przez okres 24 godzin przy stosowaniu dwa razy na dobę.¹¹

W randomizowanym badaniu kontrolowanym placebo, przeprowadzonym z udziałem 889 pacjentów otrzymujących atenolol w dawce 50 mg raz na dobę, iwabradyna wykazała dodatkową skuteczność w odniesieniu do wszystkich parametrów testu wysiłkowego (ETT), nawet przy minimalnej aktywności leku (12 godzin po podaniu).¹²

Natomiast w badaniu z amlodypiną (10 mg raz na dobę) przeprowadzonym u 725 pacjentów, dodatkową skuteczność iwabradyny potwierdzono tylko w okresie jej maksymalnego stężenia (3-4 godziny po podaniu), nie wykazano jej natomiast przy minimalnym stężeniu (12 godzin po podaniu).¹³

Istotne znaczenie ma fakt, że w kolejnym randomizowanym badaniu u 1 277 pacjentów przyjmujących amlodypinę (5 mg raz na dobę) lub nifedypinę GITS (30 mg raz na dobę), po 6 tygodniach leczenia iwabradyna wykazała statystycznie znaczącą dodatkową skuteczność w zakresie odpowiedzi na leczenie, definiowanej jako zmniejszenie liczby napadów dławicy o co najmniej 3 tygodniowo i/lub wydłużenie o co najmniej 60 sekund czasu do obniżenia odcinka ST o 1 mm podczas testu wysiłkowego (iloraz szans OR = 1,3, 95% CI [1,0–1,7]; p = 0,012).¹⁴

Trwałość efektu terapeutycznego

Skuteczność iwabradyny utrzymywała się w pełni przez 3-4 miesiące terapii podczas badań klinicznych. Nie zaobserwowano rozwoju tolerancji farmakologicznej (utraty skuteczności) w trakcie leczenia ani efektu „z odbicia” po nagłym przerwaniu terapii.¹⁵

Działanie przeciwdławicowe i przeciwniedokrwienne iwabradyny wiązało się ze zmniejszeniem częstości pracy serca zależnym od dawki oraz istotnym zmniejszeniem iloczynu częstości pracy serca i skurczowego ciśnienia tętniczego (tzw. podwójnego produktu) zarówno w spoczynku, jak i podczas wysiłku. Co ważne, wpływ leku na ciśnienie tętnicze i obwodowe opory naczyniowe był minimalny i klinicznie nieistotny.¹⁶

U pacjentów leczonych iwabradyną przez co najmniej rok (n = 713) wykazano utrzymujące się zmniejszenie częstości pracy serca. Nie zaobserwowano wpływu leku na stężenie glukozy ani metabolizm lipidów.¹⁷

Skuteczność przeciwdławicowa i przeciwniedokrwienna iwabradyny potwierdziła się również u pacjentów z cukrzycą (n = 457), przy czym profil bezpieczeństwa był podobny jak w populacji ogólnej.¹⁸

Badanie BEAUTIFUL

Badanie BEAUTIFUL przeprowadzono z udziałem 10 917 pacjentów z chorobą niedokrwienną serca i zaburzeniami czynności lewej komory (LVEF < 40%), otrzymujących optymalną terapię dodatkową, przy czym 86,9% pacjentów przyjmowało beta-adrenolityki. Głównym złożonym punktem końcowym był zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, hospitalizacja z powodu świeżego zawału serca lub hospitalizacja z powodu wystąpienia/nasilenia niewydolności serca. Badanie nie wykazało różnicy w częstości występowania pierwotnego złożonego punktu końcowego między grupą iwabradyny a grupą placebo (ryzyko względne iwabradyna:placebo wynosiło 1,00, p = 0,945).<sup data-drug="Ivabradine Viatris" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="U 10 917 pacjentów z chorobą niedokrwienną serca i zaburzeniami czynności lewej komory (LVEF 19

W zdefiniowanej wcześniej podgrupie pacjentów z objawową dławicą piersiową (n = 1 507) nie zaobserwowano sygnałów dotyczących bezpieczeństwa w odniesieniu do zgonu sercowo-naczyniowego, hospitalizacji z powodu świeżego zawału serca lub niewydolności serca (iwabradyna 12,0% vs placebo 15,5%, p = 0,05).²⁰

Badanie SIGNIFY

Badanie SIGNIFY przeprowadzono u 19 102 pacjentów z chorobą wieńcową bez klinicznej niewydolności serca (LVEF > 40%), stosujących optymalną terapię dodatkową. W badaniu zastosowano schemat dawkowania wyższy niż zatwierdzony w charakterystyce produktu leczniczego [dawka początkowa 7,5 mg dwa razy na dobę (5 mg dwa razy na dobę dla pacjentów ≥ 75 lat) z możliwością zwiększenia do 10 mg dwa razy na dobę]. Głównym złożonym punktem końcowym był zgon sercowo-naczyniowy lub zawał serca niezakończony zgonem. ^{40%), u których stosowano optymalną dodatkową terapię. Stosowane dawkowanie było większe niż dawkowanie zatwierdzone [początkowa dawka 7,5 mg dwa razy na dobę (5 mg dwa razy na dobę dla wieku ≥ 75 lat) i zwiększanie do 10 mg dwa razy na dobę]. Głównym kryterium skuteczności był złożony punkt końcowy obejmujący zgon sercowo-naczyniowy lub zawał serca niezakończony zgonem.”>21}

Badanie nie wykazało różnicy w częstości występowania pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego między grupą iwabradyny a grupą placebo (względne ryzyko iwabradyna/placebo: 1,08, p = 0,197). Bradykardię odnotowano u 17,9% pacjentów w grupie iwabradyny (wobec 2,1% w grupie placebo). Werapamil, diltiazem lub silne inhibitory CYP3A4 przyjmowało 7,1% pacjentów podczas badania.²²

W wyszczególnionej wcześniej podgrupie pacjentów z dławicą piersiową klasy II lub wyższej wg CCS (n = 12 049) zaobserwowano niewielkie, ale statystycznie istotne zwiększenie częstości występowania pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego (roczne częstości występowania 3,4% wobec 2,9%, względne ryzyko iwabradyna/placebo 1,18, p = 0,018). Takiego efektu nie stwierdzono w podgrupie całkowitej populacji z dławicą piersiową klasy ≥ I wg CCS (n = 14 286) (względne ryzyko iwabradyna/placebo 1,11, p = 0,110).²³

Badanie SHIFT

Badanie SHIFT było dużym, wieloośrodkowym, międzynarodowym, randomizowanym badaniem kontrolowanym placebo, przeprowadzonym z udziałem 6 505 dorosłych pacjentów ze stabilną przewlekłą niewydolnością serca klasy II-IV wg NYHA, ze zmniejszoną frakcją wyrzutową lewej komory (LVEF ≤ 35%) oraz spoczynkową częstością akcji serca ≥ 70 uderzeń na minutę.²⁴

Pacjenci otrzymywali standardowe leczenie, w tym:

• beta-adrenolityki (89%)
• inhibitory ACE i/lub antagonistów angiotensyny II (91%)
• leki moczopędne (83%)
• antagonistów aldosteronu (60%)

W grupie otrzymującej iwabradynę 67% pacjentów było leczonych dawką 7,5 mg dwa razy na dobę. Średni czas obserwacji wynosił 22,9 miesiąca. Terapia iwabradyną wiązała się ze średnim zmniejszeniem częstości akcji serca o 15 uderzeń na minutę przy wartości początkowej 80 uderzeń na minutę.²⁵

Badanie wykazało klinicznie i statystycznie istotne względne zmniejszenie ryzyka o 18% w odniesieniu do pierwotnego złożonego punktu końcowego, obejmującego zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych i hospitalizację z powodu nasilenia niewydolności serca (współczynnik ryzyka: 0,82, 95% CI [0,75; 0,90] – p < 0,0001). Efekt ten obserwowano już w ciągu pierwszych 3 miesięcy od rozpoczęcia leczenia. Bezwzględne zmniejszenie ryzyka wynosiło 4,2%.<sup data-drug="Ivabradine Viatris" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Badanie wykazało klinicznie i statystycznie znaczące względne zmniejszenie ryzyka o 18% odnośnie pierwotnego złożonego punktu końcowego, na który składa się zgon z przyczyn sercowo- naczyniowych i hospitalizacja z powodu nasilenia niewydolności serca (współczynnik ryzyka: 0,82, 95% CI [0,75; 0,90] – p 26

Redukcja pierwotnego punktu końcowego była konsekwentna niezależnie od płci, klasy NYHA, etiologii niewydolności serca (niedokrwienna lub inna) oraz występowania cukrzycy lub nadciśnienia w wywiadzie.²⁷

Szczególnie korzystne efekty zaobserwowano w podgrupie pacjentów z częstością akcji serca ≥ 75 uderzeń na minutę (n = 4 150), gdzie stwierdzono większą, 24% redukcję pierwotnego złożonego punktu końcowego (współczynnik ryzyka: 0,76, 95% CI [0,68; 0,85] – p < 0,0001). Podobne korzyści odnotowano dla innych wtórnych punktów końcowych, w tym zgonu z wszystkich przyczyn (współczynnik ryzyka: 0,83, 95% CI [0,72; 0,96] – p = 0,0109) oraz zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych (współczynnik ryzyka: 0,83, 95% CI [0,71; 0,97] – p = 0,0166).<sup data-drug="Ivabradine Viatris" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W podgrupie pacjentów z częstością akcji serca ≥ 75 uderzeń na minutę (n=4 150) obserwowano większą redukcję w pierwotnym złożonym punkcie końcowym o 24% (współczynnik ryzyka: 0,76, 95% CI [0,68; 0,85] – p 28

Istotny wpływ na pierwotny złożony punkt końcowy obserwowano w całej grupie pacjentów otrzymujących beta-adrenolityk (współczynnik ryzyka: 0,85, 95% CI [0,76; 0,94]). Natomiast w podgrupie pacjentów z częstością akcji serca ≥ 75 uderzeń na minutę, otrzymujących zalecaną docelową dawkę beta-adrenolityku, nie zaobserwowano statystycznie istotnej korzyści w odniesieniu do pierwotnego złożonego punktu końcowego (współczynnik ryzyka: 0,97, 95% CI [0,74; 1,28]) i innych wtórnych punktów końcowych.²⁹

W badaniu SHIFT odnotowano znaczącą poprawę w klasyfikacji NYHA u 28% pacjentów otrzymujących iwabradynę w porównaniu do 24% pacjentów otrzymujących placebo (p = 0,001).³⁰

Bezpieczeństwo oftalmologiczne

Randomizowane badanie kontrolowane placebo z udziałem 97 pacjentów, oceniające szczegółowo funkcje układu wzrokowego przez okres 3 lat u pacjentów leczonych iwabradyną z powodu przewlekłej stabilnej dławicy piersiowej, nie wykazało jakiejkolwiek retinotoksyczności. Badania obejmowały dokumentację czynności systemu czopków i pręcików oraz wstępującej drogi wzrokowej poprzez elektroretinogram, statyczną i kinetyczną ocenę pola widzenia, widzenie barwne oraz ostrość widzenia.³¹

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Przeprowadzono randomizowane, podwójnie zaślepione, kontrolowane placebo badanie z udziałem 116 pacjentów pediatrycznych z przewlekłą niewydolnością serca oraz kardiomiopatią rozstrzeniową, otrzymujących optymalną terapię dodatkową. Grupy wiekowe obejmowały:³²

• 17 pacjentów w wieku 6-12 miesięcy
• 36 pacjentów w wieku 1-3 lata
• 63 pacjentów w wieku 3-18 lat

Spośród 116 pacjentów, 74 otrzymało iwabradynę (stosunek 2:1 względem placebo). Dawki początkowe wynosiły:<sup data-drug="Ivabradine Viatris" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Dawka początkowa wynosiła 0,02 mg/kg mc. dwa razy na dobę w podgrupie w wieku 6-12 miesięcy, 0,05 mg/kg mc. dwa razy na dobę w podgrupie w wieku 1-3 lata i w wieku 3-18 lat z masą ciała 33

• 0,02 mg/kg mc. dwa razy na dobę w podgrupie w wieku 6-12 miesięcy
• 0,05 mg/kg mc. dwa razy na dobę w podgrupie w wieku 1-3 lata i w wieku 3-18 lat z masą ciała < 40 kg
• 2,5 mg dwa razy na dobę w podgrupie w wieku 3-18 lat z masą ciała ≥ 40 kg

Dawki były dostosowywane w zależności od odpowiedzi terapeutycznej do wartości maksymalnych: 0,2 mg/kg mc. dwa razy na dobę, 0,3 mg/kg mc. dwa razy na dobę i 15 mg dwa razy na dobę, odpowiednio dla poszczególnych grup wiekowych.³⁴

W badaniu tym iwabradynę podawano w postaci roztworu doustnego lub tabletki dwa razy na dobę. Badanie wykazało brak różnic farmakokinetycznych między tymi postaciami w oparciu o randomizowane badanie w schemacie krzyżowym z dwoma okresami oceny u 24 zdrowych ochotników.³⁵

Zmniejszenie częstości akcji serca o 20%, bez bradykardii, osiągnięto u 69,9% pacjentów w grupie iwabradyny wobec 12,2% w grupie placebo w okresie dostosowywania dawki trwającym od 2 do 8 tygodni (iloraz szans: E = 17,24, 95% CI [5,91; 50,30]).³⁶

Średnie dawki iwabradyny pozwalające osiągnąć zmniejszenie częstości akcji serca o 20% wynosiły:<sup data-drug="Ivabradine Viatris" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Średnie dawki iwabradyny pozwalające na zmniejszenie częstości akcji serca o 20% wyniosły 0,13 ± 0,04 mg/kg mc. dwa razy na dobę, 0,10 ± 0,04 mg/kg mc. dwa razy na dobę i 4,1 ± 2,2 mg dwa razy na dobę, odpowiednio w podgrupach w wieku 1-3 lata, 3-18 lat z masą ciała 37

• 0,13 ± 0,04 mg/kg mc. dwa razy na dobę w podgrupie w wieku 1-3 lata
• 0,10 ± 0,04 mg/kg mc. dwa razy na dobę w podgrupie w wieku 3-18 lat z masą ciała < 40 kg
• 4,1 ± 2,2 mg dwa razy na dobę w podgrupie w wieku 3-18 lat z masą ciała ≥ 40 kg

Po 12 miesiącach leczenia średnia frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) zwiększyła się z 31,8% do 45,3% w grupie iwabradyny, w porównaniu z 35,4% do 42,3% w grupie placebo. Poprawa w zakresie klasy NYHA wystąpiła u 37,7% pacjentów w grupie iwabradyny wobec 25% w grupie placebo. Należy jednak podkreślić, że obserwowane poprawy nie osiągnęły istotności statystycznej.³⁸

Profil bezpieczeństwa w okresie rocznej obserwacji u dzieci był podobny do opisywanego u dorosłych pacjentów z przewlekłą niewydolnością serca. Należy zaznaczyć, że nie przeprowadzono badań dotyczących długotrwałego wpływu iwabradyny na wzrastanie, dojrzewanie i rozwój ogólny, ani długookresowej skuteczności leczenia iwabradyną w okresie dzieciństwa w odniesieniu do zmniejszenia chorobowości i śmiertelności z powodu chorób sercowo-naczyniowych.³⁹

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań iwabradyny w leczeniu dławicy piersiowej we wszystkich podgrupach populacji pediatrycznej oraz u dzieci poniżej 6 miesięcy w leczeniu przewlekłej niewydolności serca.⁴⁰