Przedkliniczna ocena bezpieczeństwa stosowania imatynibu

Profil bezpieczeństwa imatynibu został szeroko oceniony w badaniach nieklinicznych przeprowadzonych na różnych gatunkach zwierząt, w tym na szczurach, psach, małpach i królikach. Badania te dostarczyły kompleksowych danych dotyczących potencjalnej toksyczności leku w odniesieniu do różnych układów i narządów, a także jego potencjału genotoksycznego, teratogennego i rakotwórczego.¹

Toksyczność po podaniu wielokrotnym

W badaniach toksyczności po podawaniu wielokrotnych dawek imatynibu u szczurów, psów i małp zaobserwowano zmiany hematologiczne o nasileniu od łagodnego do umiarkowanego. U szczurów i psów zmianom tym towarzyszyły zmiany w szpiku kostnym. U obu gatunków głównym narządem docelowym była wątroba, w której stwierdzono łagodne do umiarkowanego zwiększenie aktywności aminotransferaz, nieznaczne zmniejszenie stężenia cholesterolu, triglicerydów, białka całkowitego i albumin.²

Badania histopatologiczne nie wykazały zmian w wątrobie szczurów. Natomiast u psów, którym podawano imatynib przez 2 tygodnie, odnotowano ciężkie uszkodzenie wątroby, obejmujące zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, martwicę komórek wątrobowych, martwicę w obrębie przewodów żółciowych oraz rozrost przewodów żółciowych.³

U małp po dwutygodniowym podawaniu imatynibu zaobserwowano uszkodzenie nerek z ogniskową mineralizacją, rozszerzeniem cewek nerkowych i zwyrodnieniem cewek nerkowych. U kilku małp stwierdzono zwiększenie stężenia azotu mocznikowego we krwi (BUN) i kreatyniny. U szczurów przy dawkach ≥6 mg/kg mc. przez 13 tygodni odnotowano rozrost przejściowego nabłonka brodawek nerkowych i pęcherza moczowego, bez zmian wskaźników w surowicy i moczu.⁴

Długotrwałe podawanie imatynibu zwiększało częstość zakażeń oportunistycznych. W 39-tygodniowym badaniu na małpach ustalono poziom NOAEL (poziom, przy którym nie obserwowano działań niepożądanych) na 15 mg/kg mc., co stanowi około 1/3 maksymalnej dawki zalecanej ludziom (800 mg) w przeliczeniu na powierzchnię ciała. U tych zwierząt podawanie imatynibu powodowało pogorszenie normalnie zahamowanego przewlekłego zakażenia malarią.⁵

Ocena potencjału genotoksycznego

Badania genotoksyczności imatynibu wykazały, że nie ma on działania genotoksycznego w badaniach in vitro z zastosowaniem komórek bakteryjnych (test Amesa), w badaniu in vitro z zastosowaniem komórek ssaków (chłoniaka mysiego) oraz in vivo w mikrojądrowym teście u szczurów. Pozytywne efekty genotoksyczności uzyskano natomiast w badaniu in vitro komórek ssaków (komórki jajnika chomików), gdzie wykryto działanie klastogenne (aberracje chromosomowe) w czasie aktywności metabolicznej.⁶

Warto odnotować, że dwa z produktów pośrednich procesu wytwarzania, obecnych w produkcie końcowym, wykazywały działanie mutagenne w teście Amesa. Jeden z nich miał również działanie mutagenne w teście z zastosowaniem komórek chłoniaka mysiego.⁷

Wpływ na płodność i reprodukcję

W badaniach wpływu na płodność u samców szczurów otrzymujących imatynib w dawce 60 mg/kg mc. przez 70 dni przed kojarzeniem wykazano zmniejszenie masy jąder i najądrzy oraz zmniejszony procent ruchliwych plemników. Ta dawka jest zbliżona do maksymalnej zalecanej dawki klinicznej (800 mg/dobę) w przeliczeniu na powierzchnię ciała. Nie obserwowano takiego wpływu przy dawkach ≤ 20 mg/kg mc. U psów po podaniu dawek doustnych ≥30 mg/kg mc. zaobserwowano nieznaczne do umiarkowanego zmniejszenie spermatogenezy.⁸

U samic szczurów, którym podawano imatynib między 14. dniem przed kojarzeniem a 6. dniem potencjalnej ciąży, nie stwierdzono wpływu na przebieg kojarzenia i liczbę ciężarnych samic. Jednak po podaniu dawki 60 mg/kg mc. u samic szczurów stwierdzono istotne zwiększenie poimplantacyjnych utrat płodów i zmniejszenie liczby żywych płodów. Efektu tego nie obserwowano po dawkach ≤20 mg/kg mc.⁹

Rozwój przed- i pourodzeniowy

W badaniu przed- i pourodzeniowego rozwoju u szczurów zaobserwowano czerwoną wydzielinę z pochwy w 14. lub 15. dniu ciąży w grupie otrzymującej doustnie dawkę 45 mg/kg mc./dobę. Po podaniu tej samej dawki liczba urodzonych martwych młodych oraz tych, które padły między 0. i 4. dniem po porodzie była zwiększona.¹⁰

U młodych pokolenia F1, dawka 45 mg/kg mc./dobę spowodowała zmniejszenie średniej masy ciała od porodu do końca badania, a liczba młodych osiągających stadium separacji napletka była nieznacznie zmniejszona. Płodność w pokoleniu F1 nie była zmieniona, ale zwiększyła się liczba resorpcji i zmniejszyła liczba żywych płodów po podaniu dawki 45 mg/kg mc./dobę. Dawka NOEL (brak działań) zarówno dla matek potomstwa jak i pokolenia F1 wynosiła 15 mg/kg mc./dobę, co stanowi jedną czwartą maksymalnej dawki stosowanej u ludzi (800 mg).¹¹

Potencjał teratogenny

Imatynib wykazywał działanie teratogenne u szczurów, gdy był podawany w okresie organogenezy w dawkach ≥100 mg/kg mc. Ta dawka jest zbliżona do maksymalnej dawki klinicznej (800 mg/dobę) w przeliczeniu na powierzchnię ciała. Obserwowane działanie teratogenne dotyczyło: częściowego lub całkowitego braku kości czaszki, przepukliny mózgowej, nieobecności/redukcji kości czołowej i nieobecności kości ciemieniowej. Efektów tych nie obserwowano po dawkach ≤30 mg/kg mc.¹²

Toksyczność u młodych zwierząt

W badaniu toksykologicznym prowadzonym na młodych rozwijających się szczurach (od 10 do 70 dnia po porodzie) nie wykazano żadnego nowego toksycznego wpływu na narządy docelowe w porównaniu do znanych już efektów u dorosłych szczurów. Obserwowano natomiast wpływ na wzrost, opóźnienie otwarcia pochwy i separacji napletka przy ekspozycji stanowiącej około 0,3 do 2-krotności przeciętnej pediatrycznej ekspozycji po podaniu największej zalecanej dawki 340 mg/m² pc.¹³

Dodatkowo u młodych zwierząt w fazie usamodzielniania się obserwowano zwiększoną śmiertelność przy ekspozycji stanowiącej około 2-krotność przeciętnej pediatrycznej ekspozycji po podaniu największej zalecanej dawki 340 mg/m² pc.¹⁴

Badania rakotwórczości

W 2-letnim badaniu rakotwórczego działania na szczurach podawanie imatynibu w dawkach 15, 30 i 60 mg/kg mc./dobę spowodowało statystycznie istotne skrócenie czasu życia samców po dawkach 60 mg/kg mc./dobę i samic po dawkach ≥30 mg/kg mc./dobę. Badania histopatologiczne martwych osobników wykazały, że główną przyczyną śmierci lub powodem uśmiercenia zwierząt laboratoryjnych była kardiomiopatia (u szczurów obu płci), przewlekła postępująca choroba nerek (u samic) oraz brodawczak gruczołu napletkowego.¹⁵

Narządami docelowymi dla zmian nowotworowych były: nerki, pęcherz moczowy, cewka moczowa, gruczoł napletkowy i łechtaczkowy, jelito cienkie, przytarczyce, nadnercza oraz dno żołądka.¹⁶

Przypadki brodawczaka/raka gruczołów napletkowych/łechtaczkowych odnotowano po podaniu dawek od 30 mg/kg mc./dobę, co stanowi odpowiednio około 0,5 lub 0,3-krotność dobowej ekspozycji na imatynib u ludzi (na podstawie AUC) po podaniu dawki 400 mg/dobę lub 800 mg/dobę, oraz 0,4-krotność dobowej ekspozycji na imatynib u dzieci (na podstawie AUC) po podaniu dawki 340 mg/m² pc./dobę. Dawka NOEL (dawka, po której nie ma objawów działań niepożądanych) dla tych zmian wynosiła 15 mg/kg mc./dobę.¹⁷

Występowanie gruczolaka/raka nerek, brodawczaka pęcherza moczowego i cewki moczowej, gruczolakoraka jelita cienkiego, gruczolaków przytarczyc, łagodnych i złośliwych guzów części rdzennej nadnerczy oraz brodawczaków/raków dna żołądka odnotowano po dawce 60 mg/kg mc./dobę, co stanowiło odpowiednio około 1,7 lub 1-krotność dobowej ekspozycji na imatynib u ludzi (na podstawie AUC) po podaniu dawki 400 mg/dobę lub 800 mg/dobę oraz 1,2-krotność dobowej ekspozycji na imatynib u dzieci (na podstawie AUC) po podaniu dawki 340 mg/m² pc./dobę. Dawka NOEL dla tych zmian wynosiła 30 mg/kg mc./dobę.¹⁸

Mechanizm oraz znaczenie danych z badań rakotwórczości prowadzonych na szczurach dla ludzi nie zostały jeszcze w pełni wyjaśnione.¹⁹

Zmiany nienowotworowe

Do zmian nienowotworowych nieobserwowanych we wcześniejszych badaniach przedklinicznych należały zmiany w układzie sercowo-naczyniowym, w trzustce, w narządach układu wewnątrzwydzielniczego i w zębach. Najważniejsze z nich to przerost mięśnia sercowego i rozstrzeń jam serca, prowadzące u niektórych zwierząt do objawów niewydolności serca.²⁰

Ekotoksyczność

Substancja czynna imatynib wykazuje zagrożenie dla środowiska dla organizmów żyjących w materiałach osadowych.²¹