Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania leku Imatinib Fresenius Kabi

Zastosowanie imatynibu wymaga szczególnej uwagi w zakresie potencjalnych interakcji lekowych, monitorowania funkcji narządów oraz obserwacji specyficznych działań niepożądanych. Poniżej przedstawiono kluczowe zagadnienia dotyczące bezpiecznego stosowania leku Imatinib Fresenius Kabi u pacjentów.¹

Interakcje lekowe i wpływ na metabolizm

Podczas stosowania imatynibu należy zachować szczególną ostrożność przy jednoczesnym podawaniu innych preparatów, z uwagi na liczne potencjalne interakcje. Dotyczy to zwłaszcza:

• Inhibitorów proteazy – mogą zwiększać stężenie imatynibu w surowicy
• Azolowych leków przeciwgrzybiczych – wpływają na metabolizm imatynibu
• Antybiotyków makrolidowych – mogą hamować metabolizm imatynibu
• Substratów CYP3A4 o wąskim indeksie terapeutycznym (np. cyklosporyna, pimozyd, takrolimus, syrolimus, ergotamina, dihydroergotamina, fentanyl, alfentanyl, terfenadyna, bortezomib, docetaksel, chinidyna) – imatynib może zwiększać ich stężenie
• Warfaryny i innych pochodnych kumaryny – imatynib może wpływać na ich działanie przeciwzakrzepowe²

Szczególnie istotne jest unikanie jednoczesnego stosowania imatynibu z silnymi induktorami CYP3A4, takimi jak:

• Deksametazon
• Fenytoina
• Karbamazepina
• Ryfampicyna
• Fenobarbital
• Ziele dziurawca (Hypericum perforatum)

Powyższe leki mogą istotnie zmniejszać ekspozycję na imatynib, co potencjalnie zwiększa ryzyko niepowodzenia terapeutycznego.³

Monitorowanie funkcji tarczycy

U pacjentów po tyreoidektomii, otrzymujących substytucję lewotyroksyną, podczas leczenia imatynibem odnotowano przypadki niedoczynności tarczycy. W tej grupie chorych należy ściśle kontrolować stężenie hormonu tyreotropowego (TSH).⁴

Hepatotoksyczność i monitorowanie funkcji wątroby

Metabolizm imatynibu zachodzi głównie w wątrobie, a jedynie 13% jest wydalane przez nerki. U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi) należy systematycznie monitorować morfologię krwi obwodowej oraz aktywność enzymów wątrobowych.⁵

Należy pamiętać, że u pacjentów z nowotworami podścieliskowymi przewodu pokarmowego (GIST) mogą występować przerzuty do wątroby prowadzące do zaburzenia jej funkcji.⁶

W trakcie stosowania imatynibu obserwowano przypadki:

• Uszkodzenia wątroby
• Niewydolności wątroby
• Martwicy wątroby

Szczególną ostrożność należy zachować stosując imatynib w leczeniu skojarzonym z chemioterapią w dużych dawkach, gdyż odnotowano zwiększenie częstości ciężkich działań niepożądanych dotyczących wątroby. W przypadku jednoczesnego stosowania schematów chemioterapii mogących powodować zaburzenia czynności wątroby, konieczne jest dokładne monitorowanie funkcji tego narządu.⁷

Reaktywacja wirusowego zapalenia wątroby typu B

U pacjentów będących przewlekłymi nosicielami wirusa zapalenia wątroby typu B obserwowano reaktywację zakażenia po otrzymaniu inhibitorów kinazy tyrozynowej Bcr-Abl. Niektóre przypadki prowadziły do ostrej niewydolności wątroby, piorunującego zapalenia wątroby, a w konsekwencji do konieczności przeszczepienia narządu lub zgonu pacjenta.⁸

W związku z tym zaleca się:

1. Wykonanie badań przesiewowych pod kątem zakażenia HBV przed rozpoczęciem leczenia imatynibem
2. Konsultację z hepatologiem i specjalistą chorób zakaźnych przed rozpoczęciem leczenia u pacjentów z dodatnim wynikiem badania serologicznego w kierunku HBV (w tym z aktywną chorobą)
3. Konsultację specjalistyczną u pacjentów, u których wykryto zakażenie HBV w trakcie terapii
4. Ścisłą obserwację nosicieli HBV wymagających leczenia imatynibem pod kątem objawów podmiotowych i przedmiotowych aktywnego zakażenia, zarówno w trakcie leczenia, jak i przez kilka miesięcy po jego zakończeniu⁹

Zatrzymanie płynów

U około 2,5% pacjentów z nowo rozpoznaną przewlekłą białaczką szpikową (CML) przyjmujących imatynib, obserwowano znacznego stopnia zatrzymanie płynów. Może ono manifestować się jako:

• Wysięk opłucnowy
• Obrzęki
• Obrzęk płuc
• Wodobrzusze
• Powierzchowny obrzęk

Z tego powodu zaleca się regularne kontrolowanie masy ciała pacjentów. Nieoczekiwany, szybki przyrost masy ciała wymaga dokładnej analizy i w razie konieczności wdrożenia odpowiedniego leczenia wspomagającego.¹⁰

Badania kliniczne wykazały zwiększoną częstość występowania zatrzymania płynów u pacjentów w podeszłym wieku oraz osób z chorobą serca w wywiadzie, dlatego w tych grupach chorych należy zachować szczególną ostrożność.¹¹

Pacjenci z chorobami serca

Pacjenci z chorobami serca, czynnikami ryzyka niewydolności serca lub niewydolnością nerek w wywiadzie wymagają ścisłego monitorowania. Każdy pacjent, u którego wystąpią objawy sugerujące niewydolność serca lub nerek, powinien być poddany ocenie lekarskiej i odpowiedniemu leczeniu.¹²

Szczególną ostrożność należy zachować u pacjentów z zespołem hipereozynofilowym (HES) z utajonym naciekaniem komórek eozynofilowych w mięśniu sercowym. W tej grupie chorych opisywano przypadki wstrząsu kardiogennego/zaburzeń czynności lewej komory związane z degranulacją komórek HES na początku leczenia imatynibem. Stan ten jest potencjalnie odwracalny po zastosowaniu steroidów systemowych, środków podtrzymujących krążenie i czasowym odstawieniu imatynibu.¹³

Ponieważ działania niepożądane ze strony serca są zgłaszane sporadycznie, przed rozpoczęciem leczenia imatynibem u pacjentów z HES/CEL (przewlekła eozynofilowa białaczka) należy starannie ocenić stosunek korzyści do ryzyka.¹⁴

Zespoły mielodysplastyczne/mieloproliferacyjne (MDS/MPD) z rearanżacją genu PDGFR mogą wiązać się z wysoką eozynofilią. U pacjentów z HES/CEL oraz u chorych z MDS/MPD związanymi z wysoką eozynofilią, przed rozpoczęciem leczenia imatynibem należy rozważyć:

• Konsultację kardiologiczną
• Wykonanie echokardiogramu
• Oznaczenie stężenia troponiny w surowicy

Jeśli którykolwiek z tych parametrów będzie nieprawidłowy, na początku leczenia imatynibem zaleca się obserwację kardiologiczną oraz profilaktyczne zastosowanie steroidów systemowych (1-2 mg/kg mc.) przez 1-2 tygodnie.¹⁵

Krwawienia z przewodu pokarmowego

U pacjentów z nieoperacyjnymi i/lub przerzutowymi GIST obserwowano zarówno krwawienia z przewodu pokarmowego, jak i krwawienia wewnątrz guza. Nie określono jednoznacznie czynników predysponujących (np. wielkość guza, jego umiejscowienie, zaburzenia krzepnięcia), które mogłyby identyfikować pacjentów z grupy podwyższonego ryzyka krwawienia.¹⁶

Ponieważ zwiększenie unaczynienia i skłonność do krwawień są naturalną cechą GIST, u wszystkich pacjentów należy stosować standardowe postępowanie w zakresie monitorowania i leczenia krwawień.¹⁷

Ponadto, po wprowadzeniu imatynibu do obrotu, u pacjentów z CML, ALL i innymi chorobami raportowano występowanie poszerzenia naczyń okolicy przedodźwiernikowej żołądka, tzw. żołądka arbuzowatego (GAVE, ang. gastric antral vascular ectasia), które jest rzadką przyczyną krwawień z przewodu pokarmowego. W razie podejrzenia tego powikłania należy rozważyć przerwanie leczenia imatynibem.¹⁸

Zespół rozpadu guza

Ze względu na możliwość wystąpienia zespołu rozpadu guza (TLS, ang. tumour lysis syndrome), przed rozpoczęciem leczenia imatynibem zaleca się:

• Skorygowanie klinicznie istotnego odwodnienia
• Wdrożenie leczenia zmniejszającego podwyższone stężenie kwasu moczowego¹⁹

Fototoksyczność

Ze względu na ryzyko fototoksyczności związanej z leczeniem imatynibem, pacjentom należy zalecić unikanie bezpośredniej ekspozycji na światło słoneczne lub jej minimalizowanie. Konieczne jest poinformowanie chorych o stosowaniu odpowiednich środków zapobiegawczych, takich jak:

• Odzież ochronna
• Preparaty z filtrem o wysokim wskaźniku ochrony przeciwsłonecznej (SPF)²⁰

Mikroangiopatia zakrzepowa

Stosowanie inhibitorów kinazy tyrozynowej BCR-ABL, w tym imatynibu, wiąże się z ryzykiem wystąpienia mikroangiopatii zakrzepowej (TMA, ang. thrombotic microangiopathy). W przypadku pojawienia się laboratoryjnych lub klinicznych cech TMA należy:

1. Przerwać leczenie imatynibem
2. Przeprowadzić dokładną diagnostykę w kierunku TMA, w tym oznaczenie aktywności ADAMTS13 i miana przeciwciał przeciwko ADAMTS13
3. Wstrzymać się z wznowieniem leczenia imatynibem, jeśli stwierdzono podwyższone miano przeciwciał przeciwko ADAMTS13 przy jednoczesnej niskiej aktywności ADAMTS13²¹

Monitorowanie parametrów laboratoryjnych

U wszystkich pacjentów leczonych imatynibem należy regularnie wykonywać pełne badanie morfologii krwi. Leczenie może być związane z wystąpieniem neutropenii lub trombocytopenii, zwłaszcza u chorych w zaawansowanych stadiach CML (faza akceleracji, przełom blastyczny). Częstość występowania tych powikłań zależy od stopnia zaawansowania choroby.²²

W przypadku znacznych zaburzeń hematologicznych można przerwać leczenie imatynibem lub zmniejszyć jego dawkę, zgodnie z zaleceniami w charakterystyce produktu leczniczego.²³

Konieczna jest również regularna ocena parametrów wątrobowych (aminotransferazy, bilirubina, fosfataza zasadowa).²⁴

Pacjenci z zaburzoną czynnością nerek

U pacjentów z zaburzoną czynnością nerek stężenie imatynibu w osoczu jest zwykle wyższe niż u osób z prawidłową funkcją tego narządu. Wynika to prawdopodobnie ze zwiększonego stężenia alfa kwaśnej glikoproteiny (AGP) – białka wiążącego imatynib. W tej grupie chorych zaleca się:

• Stosowanie najmniejszej zalecanej dawki początkowej
• Szczególną ostrożność u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek
• Możliwość zmniejszenia dawki w przypadku nietolerancji²⁵

Długotrwałe stosowanie imatynibu może prowadzić do istotnego klinicznie pogorszenia czynności nerek. Z tego powodu przed rozpoczęciem leczenia i w jego trakcie należy regularnie monitorować funkcję nerek, ze szczególnym uwzględnieniem pacjentów z czynnikami ryzyka nefropatii. W przypadku wystąpienia zaburzeń czynności nerek konieczne jest wdrożenie odpowiedniego postępowania zgodnie ze standardami medycznymi.²⁶

Dzieci i młodzież

U dzieci i młodzieży przed okresem dojrzewania, leczonych imatynibem, odnotowano przypadki opóźnienia wzrostu. Badania obserwacyjne w populacji pediatrycznej z CML wykazały statystycznie istotne (choć o niepewnym znaczeniu klinicznym) obniżenie mediany odchylenia standardowego wzrostu po 12 i 24 miesiącach leczenia, niezależnie od dojrzewania płciowego i płci.²⁷

Zaleca się ścisłe monitorowanie wzrostu u dzieci podczas leczenia imatynibem.²⁸