Dawkowanie i sposób podawania leku Imatinib Fresenius Kabi

Leczenie produktem leczniczym Imatinib Fresenius Kabi powinien prowadzić lekarz mający doświadczenie w leczeniu pacjentów z hematologicznymi nowotworami złośliwymi i mięsakami złośliwymi. Produkt dostępny jest w postaci tabletek powlekanych 100 mg (podzielnych, ciemnożółtych do brązowawo-pomarańczowych, okrągłych) oraz 400 mg (podzielnych, ciemnożółtych do brązowawo-pomarańczowych, owalnych).¹

Sposób podawania

Zalecaną dawkę należy przyjmować doustnie podczas posiłku, popijając dużą szklanką wody, co minimalizuje ryzyko podrażnienia przewodu pokarmowego. Dawki po 400 mg lub 600 mg należy podawać raz na dobę, natomiast dobową dawkę 800 mg należy podawać w dwóch dawkach po 400 mg, rano i wieczorem.²

Pacjentom, którzy nie są w stanie połknąć tabletek powlekanych, można rozpuścić tabletkę w szklance niegazowanej wody lub soku jabłkowego. Wymagana ilość tabletek powinna być rozpuszczona w odpowiedniej ilości napojów (w przybliżeniu 50 ml dla tabletki 100 mg i 200 ml dla tabletki 400 mg) i mieszana łyżką. Zawiesina powinna być podawana bezpośrednio po całkowitym rozpadzie tabletki (tabletek).³

Dawkowanie w różnych wskazaniach

Dawkowanie w CML u dorosłych

W przewlekłej fazie CML u dorosłych zalecana dawka wynosi 400 mg/dobę. Faza przewlekła definiowana jest jako stan, który spełnia wszystkie następujące kryteria: ilość blastów we krwi i szpiku <15%, ilość granulocytów zasadochłonnych we krwi obwodowej <20%, a liczba płytek >100 x 10⁹/l.⁴

W fazie akceleracji CML zalecana dawka wynosi 600 mg/dobę. Faza akceleracji definiowana jest jako stan spełniający którekolwiek z następujących kryteriów: ilość blastów we krwi lub szpiku ≥15% ale <30%, ilość blastów i promielocytów we krwi lub szpiku ≥30% (pod warunkiem, że ilość blastów jest <30%), ilość granulocytów zasadochłonnych we krwi obwodowej ≥20%, liczba płytek <100 x 10⁹/l i jest to niezwiązane z leczeniem.⁵

W przebiegu przełomu blastycznego CML zalecana dawka wynosi 600 mg/dobę. Przełom blastyczny definiowany jest jako stan, w którym liczba blastów we krwi lub szpiku wynosi ≥30% lub jako obecność ognisk pozaszpikowych choroby innych niż w wątrobie i śledzionie.⁶

Czas trwania leczenia: w badaniach klinicznych leczenie imatynibem było kontynuowane do czasu progresji choroby. Nie badano wpływu zaprzestania leczenia po osiągnięciu pełnej odpowiedzi cytogenetycznej.⁷

U pacjentów, u których nie występują poważne działania niepożądane oraz poważna neutropenia lub trombocytopenia nie spowodowane białaczką, można rozważyć zwiększenie dawki:

• z 400 mg do 600 mg lub 800 mg w leczeniu fazy przewlekłej CML
• z 600 mg do 800 mg (podawanych w dwóch dawkach po 400 mg) w leczeniu fazy akceleracji lub przełomu blastycznego

w następujących przypadkach: postęp choroby (na każdym jej etapie); brak zadowalającej odpowiedzi hematologicznej po co najmniej 3 miesiącach leczenia; brak odpowiedzi cytogenetycznej po 12 miesiącach leczenia; lub utrata osiągniętej uprzednio odpowiedzi hematologicznej i (lub) cytogenetycznej.⁸

Po zwiększeniu dawki należy uważnie obserwować pacjentów, ponieważ jej zwiększenie może spowodować nasilenie występowania działań niepożądanych.⁹

Dawkowanie w CML u dzieci

Dawkowanie u dzieci należy ustalać na podstawie powierzchni ciała (mg/m² pc.). U dzieci w fazie przewlekłej CML i fazach zaawansowanych CML zaleca się dawkę 340 mg/m² pc. na dobę (nie należy stosować całkowitej dawki większej niż 800 mg). Produkt leczniczy można podawać w postaci jednej dawki na dobę lub można podzielić dawkę dobową na dwie części – jedną podawaną rano i drugą wieczorem.¹⁰

Zalecenia dotyczące dawkowania są oparte na stosowaniu u małej liczby dzieci i młodzieży. Brak doświadczenia w leczeniu dzieci w wieku poniżej 2 lat.¹¹

U dzieci, u których nie występują ciężkie działania niepożądane oraz ciężka neutropenia lub trombocytopenia nie spowodowane białaczką, można rozważyć zwiększenie dawki z 340 mg/m² pc. do 570 mg/m² pc. na dobę (nie należy stosować całkowitej dawki większej niż 800 mg) w następujących przypadkach:

• postęp choroby (na każdym jej etapie)
• brak zadowalającej odpowiedzi hematologicznej po co najmniej 3 miesiącach leczenia
• brak odpowiedzi cytogenetycznej po 12 miesiącach leczenia
• utrata osiągniętej uprzednio odpowiedzi hematologicznej i (lub) cytogenetycznej

¹²

Po zwiększeniu dawki należy uważnie obserwować pacjentów, ponieważ jej zwiększenie może spowodować nasilenie występowania działań niepożądanych.¹³

Dawkowanie w Ph+ ALL u dorosłych

Zalecana dawka imatynibu to 600 mg na dobę u dorosłych pacjentów z Ph+ ALL. We wszystkich fazach leczenia konieczny jest nadzór hematologów doświadczonych w prowadzeniu pacjentów z tą chorobą.¹⁴

Schemat dawkowania: na podstawie istniejących danych, wykazano skuteczność i bezpieczeństwo stosowania imatynibu w dawce 600 mg na dobę w skojarzeniu z chemioterapią w fazie indukcji, konsolidacji i leczenia podtrzymującego u dorosłych pacjentów z nowo rozpoznaną Ph+ ALL. Czas trwania leczenia imatynibem może różnić się w zależności od wybranego programu leczenia, jednak na ogół dłuższa ekspozycja na imatynib dawała lepsze wyniki.¹⁵

U dorosłych pacjentów z nawracającą lub oporną na leczenie Ph+ ALL, monoterapia imatynibem w dawce 600 mg na dobę jest bezpieczna, skuteczna i może być stosowana do czasu wystąpienia progresji choroby.¹⁶

Dawkowanie w Ph+ ALL u dzieci

Dawkowanie u dzieci należy ustalać na podstawie powierzchni ciała (mg/m² pc.). U dzieci z Ph+ ALL zaleca się dawkę dobową w wysokości 340 mg/m² pc. (nie należy stosować dawki całkowitej większej niż 600 mg).¹⁷

Dawkowanie w MDS/MPD

Zalecana dawka imatynibu wynosi 400 mg na dobę u dorosłych pacjentów z MDS/MPD. Czas trwania leczenia: w jedynym badaniu klinicznym przeprowadzonym do tej pory, leczenie imatynibem kontynuowano do chwili wystąpienia progresji choroby. W momencie przeprowadzania analizy, mediana czasu leczenia wynosiła 47 miesięcy (24 dni – 60 miesięcy).¹⁸

Dawkowanie w HES/CEL

Zalecana dawka imatynibu wynosi 100 mg na dobę u dorosłych pacjentów z HES/CEL. Można rozważyć zwiększenie dawki ze 100 mg do 400 mg przy braku działań niepożądanych na produkt leczniczy, jeśli badania wykażą niewystarczającą odpowiedź na leczenie. Leczenie powinno być kontynuowane tak długo, jak długo pacjent odnosi z niego korzyść.¹⁹

Dawkowanie w DFSP

Zalecana dawka imatynibu wynosi 800 mg na dobę u dorosłych pacjentów z DFSP.²⁰

Modyfikacja dawkowania w przypadku działań niepożądanych

Pozahematologiczne działania niepożądane

W przypadku wystąpienia ciężkich, pozahematologicznych działań niepożądanych należy przerwać leczenie imatynibem do czasu ich ustąpienia. Następnie w zależności od początkowego stopnia ciężkości zdarzenia niepożądanego, można wznowić właściwe leczenie.²¹

Jeśli stężenie bilirubiny przekroczy 3-krotnie górną granicę normy lub aktywność aminotransferaz wątrobowych przekroczy 5-krotnie górną granicę normy, należy zaprzestać podawania imatynibu do czasu, gdy:

• stężenie bilirubiny będzie mniejsze niż 1,5-krotna wartość górnej granicy normy
• aktywność aminotransferaz będzie mniejsza niż 2,5-krotna wartość górnej granicy normy

Leczenie imatynibem można kontynuować stosując zmniejszone dawki dobowe:

• u dorosłych: z 400 mg do 300 mg lub z 600 mg do 400 mg, lub z 800 mg do 600 mg
• u dzieci: z 340 mg/m² pc. do 260 mg/m² pc. na dobę

²²

Hematologiczne działania niepożądane

Zaleca się zmniejszenie dawki produktu leczniczego lub przerwanie leczenia w przypadku ciężkiej neutropenii lub trombocytopenii, zgodnie ze wskazówkami podanymi w poniższej tabeli.²³

²⁴

Dawkowanie w szczególnych grupach pacjentów

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Brak doświadczenia dotyczącego stosowania u dzieci z CML w wieku poniżej 2 lat oraz u dzieci z Ph+ALL w wieku poniżej 1 roku życia. Doświadczenie dotyczące stosowania u dzieci z MDS/MPD, DFSP i HES/CEL jest bardzo ograniczone.²⁵

W badaniach klinicznych nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności imatynibu u dzieci z MDS/MPD, DFSP i HES/CEL w wieku poniżej 18 lat.²⁶

Zaburzenia czynności wątroby

Imatynib jest głównie metabolizowany przez wątrobę. Pacjentom z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby należy podawać najmniejszą zalecaną dawkę 400 mg na dobę. Dawkę tę można zmniejszyć w przypadku nietolerancji.²⁷

Klasyfikacja zaburzeń czynności wątroby:

• Łagodne: Bilirubina całkowita: =1,5 GGN; AspAT: > GGN (może być w normie lub <GGN, jeśli bilirubina całkowita >GGN)
• Umiarkowane: Bilirubina całkowita: >1,5-3,0 GGN; AspAT: dowolna wartość
• Ciężkie: Bilirubina całkowita: >3-10 GGN; AspAT: dowolna wartość

GGN = górna granica normy w danej instytucji
AspAT = aminotransferaza asparaginianowa²⁸

Zaburzenia czynności nerek

Pacjenci z zaburzeniem czynności nerek lub dializowani powinni otrzymywać najmniejszą zalecaną dawkę 400 mg na dobę jako dawkę początkową. Jednakże, u tych pacjentów zaleca się zachowanie ostrożności. Dawka może zostać zmniejszona w przypadku nietolerancji. Jeśli dawka jest tolerowana, może zostać zwiększona w przypadku braku skuteczności.²⁹

Stosowanie u osób w podeszłym wieku

Nie prowadzono osobnych badań farmakokinetyki imatynibu u pacjentów w podeszłym wieku. W badaniach klinicznych, w których brało udział ponad 20% pacjentów w wieku powyżej 65 lat, nie stwierdzono istotnych różnic farmakokinetycznych związanych z wiekiem. Nie ma konieczności specjalnego dawkowania u pacjentów w podeszłym wieku.³⁰