Właściwości farmakokinetyczne imatynibu – charakterystyka ogólna

Właściwości farmakokinetyczne imatynibu zostały szczegółowo zbadane w zakresie dawek od 25 do 1000 mg. Profile farmakokinetyczne w osoczu analizowano po pierwszej dobie oraz po 7 lub 28 dniach, kiedy stężenie imatynibu w osoczu osiągnęło stan równowagi. Wszystkie parametry farmakokinetyczne wykazują stabilność i przewidywalność w terapeutycznym zakresie dawek, co pozwala na optymalne dostosowanie dawkowania do potrzeb pacjenta.¹

Wchłanianie

Imatynib charakteryzuje się wysoką średnią bezwzględną dostępnością biologiczną na poziomie 98% po podaniu doustnym. Obserwowano istotną międzyosobniczą zmienność wartości AUC imatynibu w osoczu pacjentów. Spożywanie wysokotłuszczowego posiłku ma minimalny wpływ na stopień wchłaniania imatynibu, powodując jedynie 11% obniżenie Cmax i wydłużenie tmax o 1,5 godziny, z niewielkim zmniejszeniem AUC o 7,4% w porównaniu do podania na czczo. Wpływ uprzednich operacji w obrębie przewodu pokarmowego na wchłanianie leku nie był przedmiotem badań.²

Dystrybucja

W badaniach in vitro, przy zastosowaniu stężeń imatynibu o znaczeniu klinicznym, aż 95% substancji aktywnej wiąże się z białkami osocza. Głównym nośnikiem dla imatynibu jest albumina i kwaśna alfa-glikoproteina, natomiast w niewielkim stopniu wiąże się on również z lipoproteiną. To wysokie powinowactwo do białek osocza ma istotne znaczenie dla farmakokinetyki leku i potencjalnych interakcji z innymi lekami wiążącymi się z tymi samymi białkami.³

Metabolizm

Głównym metabolitem imatynibu we krwi człowieka jest pochodna N-demetylowa piperazyny, która in vitro charakteryzuje się podobną siłą działania jak związek macierzysty. AUC tego metabolitu w osoczu stanowi zaledwie 16% wartości AUC imatynibu. Wiązanie N-demetylowanego metabolitu z białkami osocza jest zbliżone do wiązania związku macierzystego. Łącznie imatynib i jego N-demetylowy metabolit stanowią około 65% radioaktywności we krwi (AUC(0-48h)), natomiast pozostała część radioaktywności jest związana z obecnymi w mniejszej ilości metabolitami.⁴

Udział enzymów cytochromu P450

Badania in vitro wykazały, że CYP3A4 jest głównym enzymem z grupy ludzkiego cytochromu P450 odpowiedzialnym za biotransformację imatynibu. Wśród leków, które mogą być stosowane jednocześnie z imatynibem, tylko erytromycyna (IC50=50 μmol/l) i flukonazol (IC50=118 μmol/l) wykazały zdolność do hamowania metabolizmu imatynibu w stopniu, który może mieć znaczenie kliniczne.⁵

Sam imatynib wykazuje właściwości inhibitora kompetycyjnego wobec specyficznych izoenzymów cytochromu P450. W badaniach in vitro z użyciem standardowych substratów CYP2C9, CYP2D6 i CYP3A4/5 ustalono wartości Ki w mikrosomach izolowanych z ludzkiej wątroby, które wynoszą odpowiednio 27; 7,5 i 7,9 μmol/l. Ponieważ maksymalne stężenie imatynibu w osoczu pacjentów wynosi 2-4 μmol/l, możliwe jest zahamowanie metabolizmu leków podawanych jednocześnie z imatynibem, które są metabolizowane przez CYP2D6 i/lub CYP3A4/5.⁶

Natomiast imatynib nie wpływa na biotransformację 5-fluorouracylu, ale poprzez hamowanie kompetycyjne CYP2C8 (Ki = 34,7 μmol/l) może wpływać na metabolizm paklitakselu. Wartość Ki jest jednak znacznie większa niż oczekiwane stężenie imatynibu w osoczu pacjentów, dlatego nie należy spodziewać się istotnych klinicznie interakcji po równoczesnym podaniu 5-fluorouracylu lub paklitakselu z imatynibem.⁷

Eliminacja

W oparciu o badania z wykorzystaniem znakowanego ¹⁴C-imatynibu stwierdzono, że około 81% dawki jest wykrywane w ciągu 7 dni – głównie w kale (68%) oraz w moczu (13%). W postaci niezmienionej wydalane jest 25% dawki imatynibu (5% z moczem, 20% z kałem), natomiast pozostałą część stanowią metabolity. Ten profil eliminacji wskazuje na znaczący udział metabolizmu wątrobowego w procesie biotransformacji i usuwania leku z organizmu.⁸

Właściwości farmakokinetyczne w osoczu

Po doustnym podaniu zdrowym ochotnikom okres półtrwania (t½) imatynibu wynosi około 18 godzin, co uzasadnia stosowanie leku w schemacie dawkowania raz na dobę. Obserwowano liniowy, proporcjonalny do dawki wzrost średnich wartości AUC wraz ze wzrastającymi dawkami imatynibu w zakresie 25-1000 mg. Wielokrotne podawanie imatynibu nie powoduje istotnych zmian w jego farmakokinetyce, a kumulacja leku w organizmie jest 1,5-2,5-krotnie większa w stanie równowagi dynamicznej, gdy imatynib podawany jest raz na dobę.⁹

Farmakokinetyka populacyjna

Na podstawie analizy farmakokinetyki w populacji pacjentów z CML stwierdzono, że wiek ma niewielki wpływ na objętość dystrybucji imatynibu (12% zwiększenie u pacjentów >65 lat), jednak zmiana ta nie ma znaczenia klinicznego. Masa ciała pacjenta wpływa na klirens imatynibu w następujący sposób:^{65 lat). Zmiana ta nie ma znaczenia klinicznego. Wpływ masy ciała na klirens imatynibu jest następujący:”>10}

Zmiany te nie wymagają jednak dostosowania dawkowania w zależności od masy ciała pacjenta. Płeć pacjentów również nie ma istotnego wpływu na właściwości farmakokinetyczne imatynibu.¹¹

Farmakokinetyka u dzieci i młodzieży

Imatynib jest szybko wchłaniany po podaniu doustnym zarówno u dzieci jak i młodzieży biorących udział w badaniach I i II fazy. Dawki w zakresie od 260 do 340 mg/m² powierzchni ciała u dzieci powodowały taką samą ekspozycję jak odpowiednio dawki 400 mg i 600 mg u dorosłych pacjentów. Porównanie AUC(0-24) w 8. i 1. dniu podawania dawki 340 mg/m² pc. wykazało 1,7-krotną kumulację po wielokrotnym podaniu raz na dobę.¹²

Zbiorcza analiza farmakokinetyki w populacji dzieci i młodzieży z zaburzeniami hematologicznymi (CML, Ph+ ALL lub innymi zaburzeniami hematologicznymi leczonymi imatynibem) wykazała, że klirens imatynibu wzrasta wraz ze wzrostem powierzchni ciała (pc.). Po dokonaniu korekty względem powierzchni ciała, inne parametry demograficzne takie jak wiek, masa ciała i wskaźnik masy ciała nie miały klinicznie istotnego wpływu na ekspozycję na imatynib.¹³

Analiza potwierdziła, że ekspozycja na imatynib u dzieci i młodzieży otrzymujących dawkę 260 mg/m² pc. raz na dobę (nie więcej niż 400 mg raz na dobę) lub 340 mg/m² pc. raz na dobę (nie więcej niż 600 mg raz na dobę) była podobna do ekspozycji u pacjentów dorosłych, którzy otrzymywali imatynib w dawce 400 mg lub 600 mg raz na dobę. To potwierdza zasadność stosowania dawkowania opartego na powierzchni ciała u pacjentów pediatrycznych.¹⁴

Farmakokinetyka w stanach patologicznych

Wpływ zaburzeń czynności nerek

Imatynib i jego metabolity nie są w znaczącym stopniu wydalane przez nerki. U pacjentów z łagodnym i umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek obserwuje się większy całkowity wpływ produktu leczniczego zawartego w osoczu na organizm w porównaniu do pacjentów z prawidłową czynnością nerek. Jest to zwiększenie średnio 1,5- do 2-krotne, co wiąże się z 1,5-krotnym zwiększeniem w osoczu stężenia kwaśnej alfa-glikoproteiny (AGP), białka, z którym silnie wiąże się imatynib.¹⁵

Należy jednak podkreślić, że klirens wolnego (niezwiązanego z białkami) imatynibu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek jest prawdopodobnie zbliżony do klirensu u pacjentów z prawidłową czynnością nerek. Wynika to z faktu, że imatynib jest tylko w nieznacznym stopniu wydalany przez nerki.¹⁶

Wpływ zaburzeń czynności wątroby

Analiza farmakokinetyczna wykazała istnienie znacznych różnic międzyosobniczych, jednak średnia ekspozycja na imatynib nie wzrosła u pacjentów z różnym stopniem zaburzeń czynności wątroby w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością tego narządu. Warto jednak zaznaczyć, że u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby zaleca się szczególną ostrożność ze względu na kluczową rolę wątroby w metabolizmie imatynibu.¹⁷