Wpływ leku Flukonazol Actavis na płodność, ciążę i laktację

Flukonazol Actavis zawierający substancję czynną flukonazol, stosowany w leczeniu zakażeń grzybiczych, wymaga szczególnej uwagi przy przepisywaniu kobietom w wieku rozrodczym, ciężarnym oraz karmiącym piersią. Poniżej przedstawiono szczegółowe informacje dotyczące wpływu leku na płodność, ciążę i laktację, które lekarz powinien przekazać pacjentce.¹

Kobiety w wieku rozrodczym

Przed rozpoczęciem leczenia flukonazolem konieczne jest poinformowanie pacjentki o potencjalnym zagrożeniu dla płodu. Istotne jest, aby pacjentka, która planuje ciążę, zachowała odpowiedni okres wypłukiwania leku z organizmu. Po podaniu pojedynczej dawki flukonazolu, a przed zajściem w ciążę, zaleca się co najmniej tygodniowy okres eliminacji leku (odpowiadający 5–6 okresom półtrwania).²

W przypadku długotrwałej terapii u kobiet w wieku rozrodczym, należy rozważyć stosowanie skutecznej antykoncepcji przez cały okres leczenia oraz przez tydzień od przyjęcia ostatniej dawki leku. Taka ostrożność zapewnia odpowiednią eliminację flukonazolu z organizmu przed ewentualnym poczęciem.³

Stosowanie w okresie ciąży

Dostępne dane kliniczne wskazują na istotne zagrożenia związane ze stosowaniem flukonazolu w ciąży. Badania obserwacyjne wykazały zwiększone ryzyko samoistnego poronienia w pierwszym i/lub drugim trymestrze ciąży u kobiet leczonych flukonazolem w porównaniu z kobietami niestosującymi takiego leczenia lub stosującymi w tym samym okresie leki azolowe miejscowo.⁴

Wady rozwojowe płodu

Analiza danych od kilku tysięcy kobiet w ciąży leczonych flukonazolem w skumulowanej dawce ≤150 mg, podawanym w pierwszym trymestrze ciąży, nie wskazuje na zwiększone ogólne ryzyko wad rozwojowych płodu. Jednakże istnieją istotne zastrzeżenia dotyczące stosowania wyższych dawek i długotrwałego leczenia.⁵

W jednym dużym, obserwacyjnym badaniu kohortowym wykazano, że narażenie na flukonazol podawany doustnie w pierwszym trymestrze ciąży wiązało się z niewielkim zwiększeniem ryzyka wad rozwojowych układu mięśniowo-szkieletowego. Statystycznie przekłada się to na około 1 dodatkowy przypadek na 1000 kobiet leczonych dawkami skumulowanymi wynoszącymi ≤450 mg w porównaniu z kobietami leczonymi azolami stosowanymi miejscowo. Ryzyko wzrasta do około 4 dodatkowych przypadków na 1000 kobiet leczonych dawkami skumulowanymi większymi niż 450 mg.⁶

Skorygowane ryzyko względne wystąpienia wad rozwojowych wyniosło 1,29 (95% CI: od 1,05 do 1,58) w przypadku flukonazolu podawanego doustnie w dawce 150 mg i 1,98 (95% CI: od 1,23 do 3,17) w przypadku dawek flukonazolu większych niż 450 mg.⁷

Malformacje serca

Szczególną uwagę należy zwrócić na potencjalne ryzyko malformacji serca. Dostępne badania epidemiologiczne dotyczące malformacji serca związanych ze stosowaniem flukonazolu w okresie ciąży dostarczają niejednoznacznych wyników. Jednakże metaanaliza pięciu badań obserwacyjnych obejmujących kilka tysięcy kobiet w ciąży narażonych na działanie flukonazolu w pierwszym trymestrze wskazuje na 1,8 do 2-krotnego zwiększenie ryzyka malformacji serca w porównaniu z niestosowaniem flukonazolu i/lub miejscowym stosowaniem leków azolowych.⁸

Wysokie dawki flukonazolu w ciąży

W opisach przypadków podawano schemat wad wrodzonych u niemowląt, których matki otrzymywały w ciąży flukonazol w dużych dawkach (400–800 mg na dobę) przez co najmniej 3 miesiące w ramach leczenia kokcydioidomykozy. Wady wrodzone zaobserwowane u tych niemowląt obejmują:⁹

• Krótkogłowie – nieprawidłowo ukształtowana czaszka
• Dysplazję uszu – zaburzenie rozwoju ucha
• Duże ciemiączko przednie – nieprawidłowo duże niezasklepione połączenie między kośćmi czaszki
• Wygięcie kości udowej – deformacja kości udowej
• Zrost ramienno-promieniowy – nieprawidłowe połączenie kości ramiennej i promieniowej

Należy podkreślić, że związek przyczynowo-skutkowy między stosowaniem flukonazolu a występowaniem wymienionych wad wrodzonych jest niepewny.¹⁰

Zalecenia dotyczące stosowania flukonazolu w ciąży

Ze względu na potencjalne zagrożenia dla płodu należy przestrzegać następujących zasad:¹¹

1. Flukonazolu w standardowych dawkach i krótkotrwale nie należy stosować w okresie ciąży, chyba że jest to bezwzględnie konieczne – gdy korzyści dla matki przewyższają potencjalne ryzyko dla płodu.
2. Flukonazolu w dużych dawkach i/lub długotrwale nie należy stosować w okresie ciąży, z wyjątkiem zakażeń zagrażających życiu, gdy brak jest alternatywnych, bezpieczniejszych opcji terapeutycznych.

Karmienie piersią

Flukonazol przenika do mleka ludzkiego, osiągając stężenia podobne jak w osoczu. Jest to istotna informacja, którą należy uwzględnić przy podejmowaniu decyzji o kontynuacji karmienia piersią podczas leczenia flukonazolem.¹²

Zalecenia dotyczące karmienia piersią w zależności od dawkowania flukonazolu:¹³

• Pojedyncza dawka 150 mg – karmienie piersią można kontynuować po podaniu pojedynczej dawki flukonazolu wynoszącej 150 mg.
• Wielokrotne dawki lub duża dawka – nie zaleca się karmienia piersią po przyjęciu wielu dawek flukonazolu lub po zastosowaniu dużej dawki ze względu na możliwość kumulacji leku w organizmie dziecka.

Podejmując decyzję o kontynuacji karmienia piersią podczas leczenia flukonazolem, należy wziąć pod uwagę następujące czynniki:¹⁴

• Korzyści z karmienia piersią dla rozwoju i zdrowia dziecka
• Korzyści terapeutyczne wynikające z leczenia flukonazolem dla matki
• Potencjalne działania niepożądane, które mogą wystąpić u dziecka karmionego piersią przez matkę przyjmującą flukonazol
• Negatywne skutki choroby matki na jej stan ogólny i zdolność do opieki nad dzieckiem

Decyzja powinna być podejmowana indywidualnie dla każdej pacjentki, uwzględniając wszystkie wyżej wymienione czynniki oraz nasilenie zakażenia grzybiczego u matki.

Wpływ na płodność

Badania przedkliniczne wykazały, że flukonazol nie ma wpływu na płodność szczurów płci męskiej i żeńskiej. Brak jest jednak badań oceniających bezpośrednio wpływ flukonazolu na płodność u ludzi.¹⁵