Właściwości farmakodynamiczne flukonazolu

Flukonazol Actavis należy do grupy farmakoterapeutycznej leków przeciwgrzybiczych do stosowania ogólnego, pochodnych triazolu i tetrazolu, kod ATC: J02AC01. Dostępny jest w formie kapsułek twardych o różnych mocach: 50 mg, 100 mg, 150 mg oraz 200 mg, przeznaczonych do leczenia zakażeń grzybiczych.¹

Mechanizm działania

Podstawowy mechanizm działania flukonazolu polega na zahamowaniu zależnej od cytochromu P-450 demetylacji 14 alfa-lanosterolu, który stanowi kluczowe ogniwo w biosyntezie ergosterolu błony komórkowej grzyba. Proces ten prowadzi do nagromadzenia 14 alfa-metylosteroli, co koreluje z następującą później utratą ergosterolu w błonie komórkowej grzybów. Ta biochemiczna zmiana warunkuje przeciwgrzybicze działanie leku. Istotną cechą flukonazolu jest jego wybiórczość – wykazano, że jest znacznie bardziej selektywny wobec cytochromów P450 w komórkach grzybów niż wobec analogicznych enzymów w komórkach ssaków, co przekłada się na korzystny profil bezpieczeństwa.²

Badania kliniczne wykazały, że flukonazol w dawce 50 mg na dobę, podawany przez 28 dni, nie wpływa na stężenia testosteronu w osoczu u mężczyzn ani na stężenia steroidów u kobiet w wieku rozrodczym. Również wyższe dawki flukonazolu, wynoszące od 200 mg do 400 mg na dobę, nie wywierają klinicznie istotnego wpływu na stężenie endogennych steroidów ani na odpowiedź hormonalną po stymulacji ACTH u zdrowych ochotników płci męskiej. Dodatkowo przeprowadzone badania interakcji z fenazonem wykazały, że podanie pojedynczej dawki lub wielokrotnych dawek 50 mg flukonazolu nie wpływa na metabolizm tego związku.³

Aktywność przeciwgrzybicza in vitro

Flukonazol wykazuje szerokie spektrum działania przeciwgrzybiczego in vitro, szczególnie wobec powszechnie występujących klinicznie szczepów z rodzaju Candida, w tym C. albicans, C. parapsilosis i C. tropicalis. Należy jednak zaznaczyć, że C. glabrata charakteryzuje się zmniejszoną wrażliwością na działanie flukonazolu, natomiast C. krusei i C. auris wykazują oporność na ten lek. Wartości minimalnego stężenia hamującego (MIC) oraz wartości epidemiologicznego punktu odcięcia (ECOFF) dla flukonazolu wobec szczepów C. guilliermondii są wyższe niż dla szczepów C. albicans.⁴

Poza gatunkami z rodzaju Candida, flukonazol wykazuje również działanie przeciwgrzybicze in vitro wobec Cryptococcus neoformans i Cryptococcus gattii, a także wobec endemicznych pleśni, takich jak Blastomyces dermatiditis, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum oraz Paracoccidioides brasiliensis.⁵

Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne (PK/PD)

Badania na modelach zwierzęcych wykazały istotną korelację pomiędzy wartością MIC flukonazolu a skutecznością terapeutyczną przeciwko grzybicowym zakażeniom wywołanym przez Candida spp. w warunkach eksperymentalnych. W badaniach klinicznych zaobserwowano zależność liniową wynoszącą prawie 1:1 pomiędzy polem pod krzywą stężenia leku w czasie (AUC) a zastosowaną dawką flukonazolu. Stwierdzono również bezpośrednią, choć nieokreśloną dokładnie, zależność pomiędzy AUC a dawką oraz korzystną odpowiedzią kliniczną w kandydozie jamy ustnej, a w pewnym stopniu również w kandydemii. Warto podkreślić, że wyleczenie jest mniej prawdopodobne w przypadku zakażeń wywołanych przez szczepy o wyższym MIC flukonazolu.⁶

Mechanizmy oporności

Szczepy z rodzaju Candida wykształciły różnorodne mechanizmy oporności na azolowe leki przeciwgrzybicze. Szczepy grzybów, które rozwinęły jeden lub więcej z tych mechanizmów, charakteryzują się wysokimi wartościami minimalnego stężenia hamującego (MIC) dla flukonazolu, co bezpośrednio przekłada się na zmniejszoną skuteczność leku zarówno in vitro, jak i w warunkach klinicznych.⁷

U zazwyczaj wrażliwych gatunków z rodzaju Candida najczęściej spotykany mechanizm rozwoju oporności dotyczy enzymów docelowych dla azoli, odpowiedzialnych za biosyntezę ergosterolu. Oporność może być spowodowana różnymi czynnikami, takimi jak:

• Mutacje w genach kodujących enzymy docelowe
• Zwiększone wytwarzanie enzymu docelowego
• Mechanizmy aktywnego usuwania leków z komórki (ang. drug efflux)
• Rozwój szlaków kompensacyjnych w metabolizmie komórki grzyba

⁸

W praktyce klinicznej obserwuje się przypadki nadkażeń wywołanych przez gatunki z rodzaju Candida inne niż C. albicans, które często wykazują naturalną zmniejszoną wrażliwość (jak C. glabrata) lub oporność na flukonazol (np. C. krusei, C. auris). W takich zakażeniach konieczne może być zastosowanie alternatywnej metody leczenia przeciwgrzybiczego. Warto podkreślić, że mechanizmy oporności nie zostały w pełni poznane u niektórych z natury opornych (C. krusei) lub od niedawna pojawiających się (C. auris) gatunków z rodzaju Candida.⁹

Stężenia graniczne według EUCAST

Europejski Komitet ds. Oznaczania Lekowrażliwości – Podkomitet ds. Oznaczania Lekowrażliwości Leków Przeciwgrzybiczych (EUCAST-AFST) określił stężenia graniczne flukonazolu dla szczepów Candida. Stężenia te zostały opracowane na podstawie kompleksowej analizy danych farmkokinetyczno-farmakodynamicznych (PK/PD), badań wrażliwości in vitro oraz danych dotyczących odpowiedzi klinicznej.¹⁰

Stężenia graniczne podzielono na dwie główne kategorie:

• Stężenia graniczne niespecyficzne dla poszczególnych szczepów – określone głównie na podstawie danych PK/PD oraz niezależnie od rozkładu MIC
• Stężenia graniczne specyficzne dla poszczególnych szczepów – uwzględniające specyfikę gatunków powodujących najczęstsze zakażenia grzybicze

¹¹

S = wrażliwe, R = oporne
A = Stężenia graniczne niespecyficzne dla określonych szczepów, określone głównie na podstawie PK/PD oraz niezależne od rozkładu MIC. Stosowane są wyłącznie dla organizmów, dla których nie ustalono specyficznych stężeń granicznych MIC.
— = Nie zaleca się przeprowadzania testów wrażliwości, ponieważ szczep nie jest istotnym celem terapii z użyciem tego produktu leczniczego.
* = Wszystkie szczepy C. glabrata zaliczane są do kategorii „I”. Szczepy C. glabrata, dla których wartości MIC są wyższe niż 16 mg/l należy interpretować jako oporne. Kategoria „wrażliwy” (≤ 0,001 mg/l) ma na celu zapobiec błędnemu klasyfikowaniu szczepów „I” jako szczepów „S”. I – wrażliwy, zwiększona ekspozycja: drobnoustrój oznaczany jest jako „wrażliwy, zwiększona ekspozycja”, kiedy istnieje wysokie prawdopodobieństwo sukcesu terapeutycznego ponieważ ekspozycja na dany lek jest zwiększona, poprzez dostosowanie schematu dawkowania lub zwiększenia jego stężenia w miejscu zakażenia.

¹²