Właściwości farmakokinetyczne flukonazolu

Flukonazol charakteryzuje się porównywalnymi właściwościami farmakokinetycznymi zarówno przy podaniu dożylnym, jak i doustnym, co czyni go wyjątkowo uniwersalnym lekiem przeciwgrzybiczym. Poniżej przedstawiono szczegółową analizę właściwości farmakokinetycznych flukonazolu w różnych aspektach jego stosowania i u różnych grup pacjentów.¹

Wchłanianie

Flukonazol po podaniu doustnym wykazuje doskonałą biodostępność przekraczającą 90% wartości stężeń występujących po podaniu dożylnym. Ważną cechą leku jest fakt, że obecność pokarmu w przewodzie pokarmowym nie wpływa na jego wchłanianie, co eliminuje konieczność uwzględniania pory posiłków przy jego dawkowaniu. Maksymalne stężenie w osoczu osiągane jest stosunkowo szybko – od 0,5 do 1,5 godziny po przyjęciu dawki na czczo. Stężenia leku w osoczu wykazują liniową zależność od zastosowanej dawki.²

Przy wielokrotnym podawaniu raz na dobę, 90% stężenia stanu stacjonarnego uzyskuje się po 4-5 dniach. Istnieje możliwość szybszego osiągnięcia efektywnego stężenia terapeutycznego poprzez zastosowanie dawki nasycającej w pierwszej dobie leczenia, która stanowi podwójną dawkę dobową. Takie postępowanie umożliwia osiągnięcie 90% stężenia stanu stacjonarnego już drugiego dnia terapii.³

Dystrybucja

Pozorna objętość dystrybucji flukonazolu jest zbliżona do całkowitej objętości wody w organizmie, co wskazuje na jego dobre przenikanie do tkanek i płynów ustrojowych. Lek charakteryzuje się niskim stopniem wiązania z białkami osocza (11-12%), co dodatkowo sprzyja jego dystrybucji w organizmie.⁴

Flukonazol wykazuje doskonałą penetrację do różnych kompartmentów i płynów ustrojowych:⁵

• Stężenia w ślinie i plwocinie są porównywalne do stężeń w osoczu
• U pacjentów z grzybiczym zapaleniem opon mózgowo-rdzeniowych lek osiąga w płynie mózgowo-rdzeniowym stężenia sięgające 80% stężenia osoczowego

Szczególnie istotne z klinicznego punktu widzenia są wysokie stężenia flukonazolu w strukturach skórnych, gdzie lek kumuluje się w warstwie rogowej. Stężenia w skórze często przekraczają stężenia w osoczu, co znajduje odzwierciedlenie w skuteczności terapeutycznej w przypadku zakażeń grzybiczych skóry:⁶

• Przy dawce 50 mg na dobę, stężenia flukonazolu w warstwie rogowej po 12 dniach terapii osiągają 73 μg/g
• Nawet 7 dni po zakończeniu leczenia stężenia w warstwie rogowej utrzymują się na poziomie 5,8 μg/g

W przypadku dawkowania 150 mg raz na tydzień, lek również osiąga znaczące stężenia w warstwie rogowej (23,4 μg/g w 7. dniu) i utrzymuje się w niej długo (7,1 μg/g po 7 dniach od podania drugiej dawki).⁷

Flukonazol wykazuje również zdolność do przenikania i kumulacji w paznokciach. Po czterech miesiącach podawania dawki 150 mg raz na tydzień, stężenia w paznokciach wynoszą 4,05 μg/g w zdrowych i 1,8 μg/g w chorych paznokciach. Co istotne, flukonazol można wykryć w paznokciach nawet 6 miesięcy po zakończeniu terapii, co tłumaczy jego skuteczność w leczeniu grzybic paznokci.⁸

Metabolizm

Flukonazol jest metabolizowany w organizmie jedynie w niewielkim stopniu. Badania z użyciem znakowanej radioaktywnie substancji wykazały, że tylko 11% leku jest wydalane z moczem w postaci zmienionej metabolicznie. Ta cecha sprawia, że flukonazol jest stosunkowo bezpieczny u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby.⁹

Z klinicznego punktu widzenia istotny jest fakt, że flukonazol wykazuje aktywność jako inhibitor izoenzymów cytochromu P450. Jest on:¹⁰

• Umiarkowanym inhibitorem izoenzymów CYP2C9 oraz CYP3A4
• Silnym inhibitorem izoenzymu CYP2C19

Te właściwości odpowiadają za potencjalne interakcje lekowe, które należy uwzględnić przy jednoczesnym stosowaniu innych leków metabolizowanych przez wymienione izoenzymy cytochromu P450.

Wydalanie

Flukonazol charakteryzuje się długim okresem półtrwania w osoczu, wynoszącym około 30 godzin, co umożliwia dogodne dawkowanie raz na dobę lub nawet raz na tydzień w wybranych wskazaniach. Lek jest wydalany głównie przez nerki – około 80% przyjętej dawki występuje w moczu w postaci niezmienionej.¹¹

Klirens flukonazolu wykazuje proporcjonalność do klirensu kreatyniny, co ma istotne znaczenie u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek, u których konieczna może być modyfikacja dawkowania. W krążącej krwi nie stwierdza się obecności metabolitów flukonazolu.¹²

Długi okres półtrwania leku w fazie eliminacji z osocza jest podstawą dla schematów dawkowania obejmujących pojedynczą dawkę w kandydozie pochwy oraz podawanie jednej dawki na dobę lub na tydzień w innych wskazaniach.¹³

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (GFR <20 ml/min) obserwuje się znaczące wydłużenie okresu półtrwania flukonazolu – z typowych 30 godzin aż do 98 godzin. Ta istotna zmiana parametrów farmakokinetycznych wymaga odpowiedniego dostosowania dawkowania leku u tych pacjentów.¹⁴

Flukonazol może być usuwany za pomocą zabiegów nerkozastępczych:

• Hemodializa – podczas 3-godzinnej sesji usuwane jest około 50% flukonazolu z krwi
• Dializa otrzewnowa – charakteryzuje się mniejszą skutecznością w usuwaniu flukonazolu niż hemodializa

U pacjentów poddawanych dializoterapii należy uwzględnić potencjalną konieczność podania dawki uzupełniającej po zabiegu hemodializy.¹⁵

Farmakokinetyka w okresie karmienia piersią

Badania farmakokinetyczne z udziałem kobiet karmiących piersią dostarczyły istotnych danych na temat przenikania flukonazolu do mleka matki. W badaniu obejmującym dziesięć kobiet, które otrzymały pojedynczą dawkę 150 mg flukonazolu, wykazano:¹⁶

• Flukonazol przenika do mleka matki osiągając średnie stężenie wynoszące około 98% stężenia leku w osoczu
• Średnia wartość maksymalna stężenia w mleku matki wynosi 2,61 mg/l i występuje 5,2 godziny po podaniu dawki

Na podstawie tych danych oszacowano, że przy średnim spożyciu mleka przez dziecko wynoszącym 150 ml/kg mc. na dobę, dzienna dawka flukonazolu podawana z mlekiem matki wynosi około 0,39 mg/kg mc./dobę. Stanowi to:¹⁷

• Około 40% zalecanej dawki terapeutycznej dla noworodków (w wieku <2 tygodni)
• Około 13% zalecanej dawki dla niemowląt z kandydozą błony śluzowej

Dane te są istotne przy ocenie ryzyka i korzyści stosowania flukonazolu u matek karmiących piersią.

Farmakokinetyka u dzieci

Właściwości farmakokinetyczne flukonazolu u dzieci zostały zbadane w kilku badaniach klinicznych, obejmujących zarówno podanie pojedynczej dawki, jak i dawek wielokrotnych.¹⁸

U dzieci w wieku od 9 miesięcy do 15 lat, po podaniu flukonazolu w dawce 2-8 mg/kg mc., pole pod krzywą (AUC) wynosiło około 38 μg·h/ml na każdy 1 mg/kg mc. dawki. Okres półtrwania flukonazolu w fazie eliminacji z osocza wynosił 15-18 godzin, a objętość dystrybucji po wielokrotnym podawaniu około 880 ml/kg mc.¹⁹

U młodszych dzieci w wieku od 11 dni do 11 miesięcy, po podaniu pojedynczej dawki 3 mg/kg mc. dożylnie, obserwowano okres półtrwania w fazie eliminacji wynoszący około 24 godzin. Objętość dystrybucji w tej grupie wiekowej wynosiła około 950 ml/kg mc.²⁰

Szczególną populację stanowią wcześniaki, u których przeprowadzono analizę farmakokinetyki flukonazolu. W badaniu obejmującym 12 wcześniaków (średni wiek ciążowy około 28 tygodni, średnia urodzeniowa masa ciała 0,9 kg), którym podawano flukonazol w dawce 6 mg/kg mc. co 72 godziny (do maksymalnie 5 infuzji), zaobserwowano:²¹

Powyższe dane wskazują na znacząco dłuższy okres półtrwania i odmienną farmakokinetykę flukonazolu u wcześniaków w porównaniu z dziećmi starszymi i dorosłymi, co należy uwzględnić przy ustalaniu schematu dawkowania.²²

Farmakokinetyka u pacjentów w podeszłym wieku

Badania farmakokinetyczne przeprowadzone u osób w wieku 65 lat i starszych wykazały istotne różnice w porównaniu z młodszymi pacjentami. W badaniu obejmującym 22 osoby w podeszłym wieku, które otrzymały pojedynczą dawkę 50 mg flukonazolu doustnie, zaobserwowano następujące parametry:²³

• Stężenie maksymalne (Cmax): 1,54 μg/ml (osiągane po 1,3 godziny od podania)
• Średnia wartość AUC: 76,4±20,3 μg·h/ml
• Średni okres półtrwania: 46,2 godziny

Wszystkie te parametry farmakokinetyczne są wyższe niż odpowiednie wartości obserwowane u młodych ochotników płci męskiej. Jednoczesne stosowanie leków moczopędnych (u 10 z 22 badanych pacjentów) nie wpływało istotnie na wartości AUC ani Cmax.²⁴

U pacjentów w podeszłym wieku obserwowano również:²⁵

• Niższy klirens kreatyniny (74 ml/min)
• Mniejszy odsetek leku wydalanego wraz z moczem w postaci niezmienionej w ciągu 24 godzin (22%)
• Niższy klirens flukonazolu (0,124 ml/min/kg mc.)

Zmiany w farmakokinetyce flukonazolu u pacjentów w podeszłym wieku są najprawdopodobniej wynikiem fizjologicznego obniżenia czynności nerek charakterystycznego dla tej grupy wiekowej. Fakt ten może wymagać dostosowania dawkowania leku u pacjentów geriatrycznych, szczególnie przy dłuższej terapii.²⁶