Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie – Flukonazol Actavis 50 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Flukonazol Actavis 50 mg

Analiza danych przedklinicznych dotyczących flukonazolu wskazuje, że obserwowane efekty niekliniczne mają ograniczone znaczenie kliniczne, gdyż występowały przy dawkach znacznie przekraczających te stosowane u ludzi. Badania rakotwórczości u myszy i szczurów (dawki doustne 2,5, 5 i 10 mg/kg mc./dobę przez 24 miesiące, odpowiadające 2-7-krotności dawki ludzkiej) nie wykazały potencjału rakotwórczego, choć u samców szczurów przy dawkach 5 i 10 mg/kg mc. zaobserwowano zwiększoną częstość gruczolaków wątrobowokomórkowych. Testy mutagenności, obejmujące cztery szczepy Salmonella typhimurium, komórki L5178Y oraz ludzkie limfocyty (do 1000 μg/ml in vitro) i szpik kostny myszy in vivo, nie wykazały działania mutagennego ani mutacji chromosomalnych. Flukonazol nie wpływał negatywnie na płodność szczurów przy dawkach doustnych 5-20 mg/kg mc. oraz pozajelitowych 5-75 mg/kg mc.

Pobierz ChPL PDF Flukonazol Actavis – Kapsułki twarde – 50 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Flukonazol Actavis

Potencjał rakotwórczy
Potencjał mutagenny
Toksyczny wpływ na reprodukcję
Kolejne rozdziały

Wskazania

Substancja czynna

flukonazol

Kategoria leku

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Flukonazol Actavis

Analizując dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania flukonazolu należy podkreślić, że wpływ zaobserwowany podczas badań nieklinicznych ma ograniczone znaczenie w zastosowaniu klinicznym, ponieważ wystąpił po dawkach powodujących narażenie znacząco wyższe niż ma to miejsce podczas terapii u ludzi.¹

Potencjał rakotwórczy

W badaniach dotyczących rakotwórczości wykazano, że flukonazol nie wykazuje potencjału rakotwórczego u myszy i szczurów, którym podawano lek przez okres 24 miesięcy w dawkach doustnych wynoszących 2,5, 5 lub 10 mg/kg masy ciała na dobę. Dawki te odpowiadają około 2-7-krotności dawki zalecanej u ludzi. Warto zaznaczyć, że u samców szczurów otrzymujących dawki 5 lub 10 mg/kg masy ciała na dobę zaobserwowano częstsze występowanie gruczolaków wątrobowokomórkowych.²

Potencjał mutagenny

Przeprowadzone badania mutagenności wykazały, że flukonazol nie działa mutagennie zarówno z aktywacją metaboliczną, jak i bez niej. W badaniach wykorzystano cztery szczepy Salmonella typhimurium oraz komórki L5178Y chłoniaka u myszy. Ponadto, nie stwierdzono mutacji chromosomalnych w badaniach cytogenetycznych prowadzonych in vivo na komórkach szpiku kostnego myszy po podaniu doustnym flukonazolu, ani w badaniach in vitro, w których ludzkie limfocyty poddano działaniu flukonazolu w stężeniu 1000 mikrogramów/ml.³

Toksyczny wpływ na reprodukcję

Badania przedkliniczne wykazały, że flukonazol nie wpływa na płodność samców ani samic szczurów, którym podawano lek doustnie w dawkach 5, 10 lub 20 mg/kg masy ciała na dobę lub pozajelitowo w dawkach 5, 25 lub 75 mg/kg masy ciała. W przypadku wpływu na płód nie stwierdzono działania teratogennego przy dawkach 5 lub 10 mg/kg masy ciała.⁴

Przy zastosowaniu wyższych dawek, wynoszących 25 oraz 50 mg/kg masy ciała i większych, obserwowano więcej rodzajów zmian anatomicznych u płodów, w tym dodatkowe żebra i poszerzenie układu kielichowo-miedniczkowego, a także opóźnienie kostnienia.⁵

W zakresie dawek od 80 mg/kg do 320 mg/kg masy ciała zaobserwowano zwiększoną śmiertelność zarodków szczurzych. Wady płodu w tych przypadkach obejmowały falistość żeber, rozszczep podniebienia oraz nieprawidłowe kostnienie twarzoczaszki.⁶

Rozpoczęcie porodu było nieznacznie opóźnione po doustnym zastosowaniu dawki 20 mg/kg masy ciała. U niektórych samic szczurów, którym podawano dożylnie dawki 20 mg/kg masy ciała lub 40 mg/kg masy ciała, zaobserwowano przedłużony poród. Zaburzenia porodu występujące po podaniu dawek w tym zakresie powodowały niewielkie zwiększenie liczby płodów martwych oraz zmniejszenie przeżywalności noworodków.⁷

Należy podkreślić, że zaobserwowany wpływ na poród jest zgodny z zależnymi od gatunku właściwościami zmniejszania stężenia estrogenów przez duże dawki flukonazolu. Co istotne z klinicznego punktu widzenia, takich zmian hormonalnych nie stwierdzano u kobiet leczonych flukonazolem.⁸

Badanie	Gatunek	Dawki	Zaobserwowane efekty
Rakotwórczość	Myszy i szczury	2,5, 5, 10 mg/kg mc./dobę doustnie (24 miesiące)	Brak potencjału rakotwórczego; częstsze występowanie gruczolaków wątrobowokomórkowych u samców szczurów przy dawkach 5 i 10 mg/kg mc./dobę
Mutagenność	4 szczepy Salmonella typhimurium; komórki L5178Y chłoniaka myszy; ludzkie limfocyty; szpik kostny myszy	1000 μg/ml (in vitro); dawki doustne (in vivo)	Brak działania mutagennego z aktywacją i bez aktywacji metabolicznej; brak mutacji chromosomalnych
Wpływ na reprodukcję	Szczury	5, 10, 20 mg/kg mc./dobę doustnie; 5, 25, 75 mg/kg mc. pozajelitowo	Brak wpływu na płodność
		25, 50 mg/kg mc. i wyższe	Zmiany anatomiczne u płodów (dodatkowe żebra, poszerzenie układu kielichowo-miedniczkowego); opóźnienie kostnienia
		80-320 mg/kg mc.	Zwiększona śmiertelność zarodków; wady płodu (falistość żeber, rozszczep podniebienia, nieprawidłowe kostnienie twarzoczaszki)
		20 mg/kg mc. doustnie; 20, 40 mg/kg mc. dożylnie	Opóźnione rozpoczęcie porodu; przedłużony poród; zwiększenie liczby płodów martwych; zmniejszenie przeżywalności noworodków

Kolejne rozdziały

Zapraszamy do dalszego czytania naszego leksykonu.

Wybierz kolejny rozdział z menu poniżej, aby otworzyć nową podstronę kompedium wiedzy i uzyskać szczegółowe informację o leku, substancji lub chorobie.