Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Flukonazol jest lekiem przeciwgrzybiczym z grupy azoli, który może wchodzić w liczne istotne klinicznie interakcje z innymi produktami leczniczymi. Mechanizm tych interakcji często wiąże się z hamowaniem przez flukonazol izoenzymów cytochromu P450, szczególnie CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4. Wpływ hamujący flukonazol może utrzymywać się 4-5 dni po zakończeniu leczenia ze względu na długi okres półtrwania leku.¹

Produkty lecznicze, których jednoczesne stosowanie z flukonazolem jest przeciwwskazane

Ze względu na wysokie ryzyko wystąpienia poważnych zaburzeń rytmu serca, jednoczesne stosowanie flukonazolu jest przeciwwskazane z następującymi lekami:²

• Cyzapryd – obserwowano zaburzenia kardiologiczne, w tym częstoskurcz komorowy torsade de pointes. Jednoczesne stosowanie flukonazolu (200 mg/dobę) z cyzaprydem (20 mg cztery razy na dobę) znacząco zwiększa stężenie cyzaprydu w osoczu i wydłuża odstęp QTc.³
• Terfenadyna – obserwowano wystąpienie ciężkich zaburzeń rytmu serca. Flukonazol w dawce 400 mg lub większej znacznie zwiększa stężenie terfenadyny w osoczu, co może prowadzić do wydłużenia odstępu QTc.⁴
• Astemizol – może powodować zmniejszenie klirensu astemizolu, zwiększając jego stężenie, co prowadzi do wydłużenia odstępu QT i rzadko do zaburzeń rytmu typu torsade de pointes.⁵
• Pimozyd – jednoczesne stosowanie może hamować metabolizm pimozydu, zwiększając jego stężenie, co prowadzi do wydłużenia odstępu QT i rzadko do torsade de pointes.⁶
• Chinidyna – jednoczesne stosowanie może hamować metabolizm chinidyny, zwiększając ryzyko wydłużenia odstępu QT i zaburzeń rytmu typu torsade de pointes.⁷
• Erytromycyna – jednoczesne stosowanie zwiększa ryzyko kardiotoksyczności (wydłużenie odstępu QT, torsade de pointes), co może prowadzić do nagłej śmierci sercowej.⁸

Produkty lecznicze, których jednoczesne stosowanie z flukonazolem jest niezalecane

Halofantryna – flukonazol może zwiększać stężenie halofantryny w osoczu poprzez hamowanie CYP3A4, co zwiększa ryzyko kardiotoksyczności (wydłużenie odstępu QT, torsade de pointes) oraz nagłej śmierci sercowej.⁹

Jednoczesne stosowanie wymagające szczególnej ostrożności

Amiodaron – podawanie flukonazolu z amiodaronem może doprowadzić do wydłużenia odstępu QT. Należy zachować szczególną ostrożność, zwłaszcza przy stosowaniu dużych dawek flukonazolu (800 mg).¹⁰

Wpływ innych produktów leczniczych na flukonazol

• Ryfampicyna – jednoczesne stosowanie powoduje zmniejszenie AUC flukonazolu o 25% i skrócenie okresu półtrwania o 20%. Może być konieczne zwiększenie dawki flukonazolu.¹¹
• Hydrochlorotiazyd – może zwiększać stężenie flukonazolu w osoczu o 40%, jednak efekt ten zwykle nie wymaga modyfikacji dawki flukonazolu.¹²

Pokarm, cymetydyna, produkty zobojętniające kwas żołądkowy oraz napromieniowanie całego ciała przed przeszczepieniem szpiku kostnego nie wpływają w sposób istotny klinicznie na wchłanianie flukonazolu.¹³

Wpływ flukonazolu na inne produkty lecznicze

Flukonazol jest umiarkowanym inhibitorem izoenzymów CYP2C9 i CYP3A4 oraz silnym inhibitorem CYP2C19, co prowadzi do licznych interakcji lekowych. Poniżej przedstawiono najważniejsze z nich:¹⁴

Interakcje z lekami immunosupresyjnymi

Flukonazol istotnie wpływa na farmakokinetykę leków immunosupresyjnych, co może wymagać modyfikacji ich dawkowania:¹⁵

• Cyklosporyna – flukonazol zwiększa AUC cyklosporyny 1,8-krotnie. Należy zmniejszyć dawkę cyklosporyny w zależności od jej stężenia.¹⁶
• Ewerolimus – flukonazol może zwiększać stężenie ewerolimusu w osoczu poprzez inhibicję CYP3A4.¹⁷
• Syrolimus – flukonazol zwiększa stężenie syrolimusu w osoczu poprzez hamowanie CYP3A4 i P-glikoproteiny. Należy dostosować dawkowanie syrolimusu w zależności od stężenia i działania leku.¹⁸
• Takrolimus – flukonazol może nawet 5-krotnie zwiększać stężenie takrolimusu podawanego doustnie z powodu hamowania CYP3A4. Zwiększone stężenia takrolimusu związane są z nefrotoksycznością. Należy zmniejszyć dawkowanie doustnie podawanego takrolimusu w zależności od jego stężenia.¹⁹

Interakcje flukonazolu z alkoholem

W dostępnych danych z charakterystyki produktu leczniczego Flukonazol Actavis nie ma bezpośrednich informacji dotyczących interakcji flukonazolu z alkoholem. Jednakże warto zwrócić uwagę na kilka istotnych aspektów:

• Ponieważ zarówno flukonazol, jak i alkohol są metabolizowane w wątrobie, jednoczesne stosowanie może potencjalnie zwiększyć obciążenie wątroby.
• U pacjentów z istniejącymi zaburzeniami czynności wątroby, jednoczesne spożywanie alkoholu i przyjmowanie flukonazolu może zwiększać ryzyko hepatotoksyczności.
• Alkohol może nasilać niektóre działania niepożądane flukonazolu, takie jak zawroty głowy, senność czy zaburzenia żołądkowo-jelitowe.
• Przy jednoczesnym stosowaniu leków, których interakcja z flukonazolem może powodować wydłużenie odstępu QT (np. erytromycyna, amiodaron), alkohol może dodatkowo zwiększać to ryzyko.

Ze względów bezpieczeństwa zaleca się unikanie spożywania alkoholu podczas terapii flukonazolem, szczególnie u pacjentów z chorobami wątroby lub przyjmujących jednocześnie inne leki.

Inne istotne interakcje

• Losartan – flukonazol hamuje metabolizm losartanu do czynnego metabolitu (E-31 74), który jest odpowiedzialny za antagonizm w stosunku do receptora angiotensyny II. Należy kontrolować ciśnienie tętnicze krwi.²⁰
• Lurazydon – flukonazol może zwiększać stężenie lurazydonu w osoczu. Należy zmniejszyć dawkę lurazydonu.²¹
• Metadon – flukonazol może zwiększać stężenie metadonu w surowicy. Może być konieczna modyfikacja dawki metadonu.²²
• Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ) – flukonazol zwiększa Cmax i AUC flurbiprofenu odpowiednio o 23% i 81% oraz izomerów ibuprofenu o 15% i 82%. Może zwiększać ogólnoustrojowe narażenie na inne NLPZ (naproksen, lornoksykam, meloksykam, diklofenak). Należy monitorować pacjenta pod kątem działań niepożądanych NLPZ.²³
• Fenytoina – flukonazol hamuje metabolizm wątrobowy fenytoiny. Podanie flukonazolu w dawce 200 mg z fenytoiną w dawce 250 mg dożylnie zwiększa AUC24 fenytoiny o 75% oraz Cmin o 128%. Należy monitorować stężenie fenytoiny w surowicy.²⁴
• Prednizon – odstawienie flukonazolu po długotrwałym leczeniu może spowodować nasilenie aktywności CYP3A4, prowadząc do zwiększonego metabolizmu prednizonu i niewydolności kory nadnerczy.²⁵
• Ryfabutyna – flukonazol zwiększa stężenie ryfabutyny w surowicy, prowadząc do zwiększenia AUC ryfabutyny nawet o 80%. Zanotowano przypadki zapalenia błony naczyniowej oka. Należy monitorować pacjenta pod kątem objawów toksyczności ryfabutyny.²⁶
• Pochodne sulfonylomocznika (chlorpropamid, glibenklamid, glipizyd, tolbutamid) – flukonazol wydłuża okresy półtrwania tych leków. Zaleca się częste kontrolowanie stężenia glukozy we krwi i odpowiednie zmniejszenie dawki sulfonylomocznika.²⁷
• Teofilina – flukonazol w dawce 200 mg przez 14 dni powoduje zmniejszenie średniego klirensu osoczowego teofiliny o 18%. Należy monitorować pacjentów pod kątem objawów toksyczności teofiliny.²⁸
• Tofacytynib – przy jednoczesnym stosowaniu z flukonazolem ekspozycja na tofacytynib jest zwiększona. Zaleca się zmniejszenie dawki tofacytynibu do 5 mg raz na dobę.²⁹
• Tolwaptan – flukonazol znacząco zwiększa ekspozycję na tolwaptan (200% AUC, 80% Cmax), co wiąże się z ryzykiem działań niepożądanych, szczególnie diurezy, odwodnienia i ostrej niewydolności nerek. Należy zmniejszyć dawkę tolwaptanu i monitorować pacjenta.³⁰
• Witamina A – odnotowano przypadek, w którym u pacjenta otrzymującego kwas all-trans-retinowy (kwasowa postać witaminy A) i flukonazol wystąpiły działania niepożądane dotyczące OUN w postaci guzów rzekomych mózgu, które ustąpiły po odstawieniu flukonazolu.³¹
• Zydowudyna – flukonazol zwiększa Cmax i AUC zydowudyny odpowiednio o 84% i 74% oraz wydłuża okres półtrwania o około 128%. Należy monitorować pacjentów pod kątem działań niepożądanych zydowudyny i rozważyć zmniejszenie jej dawki.³²

Interakcje bez istotnego znaczenia klinicznego

• Azytromycyna – nie zaobserwowano istotnych klinicznie interakcji farmakokinetycznych pomiędzy flukonazolem i azytromycyną.³³
• Doustne środki antykoncepcyjne – flukonazol w dawce 50 mg nie ma wpływu na stężenie hormonów. Flukonazol w dawce 200 mg zwiększa AUC etynyloestradiolu i lewonorgestrelu odpowiednio o 40% i 24%, jednak jest mało prawdopodobne, by miało to wpływ na skuteczność antykoncepcji.³⁴