Interakcje leków z flukonazolem

Flukonazol jest silnym inhibitorem izoenzymu CYP2C9 cytochromu P450 oraz umiarkowanym inhibitorem izoenzymu CYP3A4. Jest również inhibitorem izoenzymu CYP2C19. Ze względu na hamowanie aktywności enzymów, które utrzymuje się przez 4-5 dni po odstawieniu flukonazolu (wynikające z długiego okresu półtrwania), istnieje ryzyko licznych interakcji lekowych, które należy uwzględnić podczas terapii¹.

Leki przeciwwskazane podczas stosowania flukonazolu

Istnieje grupa leków, których jednoczesne stosowanie z flukonazolem jest bezwzględnie przeciwwskazane ze względu na poważne ryzyko efektów niepożądanych, w szczególności zaburzeń rytmu serca:

• Cyzapryd – jednoczesne stosowanie powoduje istotne zwiększenie stężenia cyzaprydu w osoczu oraz wydłużenie odstępu QT, co może prowadzić do zaburzeń rytmu typu torsade de pointes²
• Terfenadyna – flukonazol w dawce 400 mg na dobę i większej znacząco zwiększa stężenie terfenadyny w surowicy, prowadząc do wydłużenia odstępu QTc. Stosowanie terfenadyny z flukonazolem w dawkach ≥400 mg jest przeciwwskazane, a przy dawkach <400 mg wymaga dokładnej kontroli pacjenta³
• Astemizol – jednoczesne stosowanie może zmniejszać klirens astemizolu, zwiększając jego stężenie, co prowadzi do wydłużenia odstępu QT i rzadko do zaburzeń rytmu typu torsade de pointes⁴
• Pimozyd – jednoczesne stosowanie może hamować metabolizm pimozydu, zwiększając jego stężenie w osoczu, co może prowadzić do wydłużenia odstępu QT oraz rzadko do zaburzeń rytmu typu torsade de pointes⁵
• Chinidyna – jednoczesne stosowanie może hamować metabolizm chinidyny, która wiąże się z wydłużeniem odstępu QT oraz rzadko z wystąpieniem zaburzeń rytmu typu torsade de pointes⁶
• Erytromycyna – jednoczesne stosowanie może zwiększać ryzyko kardiotoksyczności (wydłużenie odstępu QT, torsade de pointes), co może prowadzić do nagłej śmierci z przyczyn sercowych⁷

Leki niezalecane podczas stosowania flukonazolu

Halofantryna – flukonazol może zwiększać stężenie halofantryny w osoczu z powodu hamującego działania na CYP3A4, co prowadzi do zwiększonego ryzyka kardiotoksyczności (wydłużenie odstępu QT, torsade de pointes) oraz ryzyka nagłej śmierci z przyczyn sercowych. Należy unikać jednoczesnego stosowania tych produktów leczniczych⁸.

Leki wymagające ostrożności i modyfikacji dawki

Wpływ innych leków na flukonazol

Ryfampicyna – jednoczesne stosowanie powoduje zmniejszenie AUC flukonazolu o 25% i skrócenie okresu półtrwania flukonazolu o 20%. Należy rozważyć zwiększenie dawki flukonazolu u pacjentów przyjmujących jednocześnie ryfampicynę⁹.

Warto zauważyć, że pokarm, cymetydyna, leki zobojętniające kwas żołądkowy lub napromieniowanie całego ciała przed przeszczepieniem szpiku kostnego nie wpływają w sposób istotny klinicznie na wchłanianie flukonazolu¹⁰.

Wpływ flukonazolu na inne leki

Alfentanyl – flukonazol (400 mg) zwiększa AUC alfentanylu 2-krotnie, prawdopodobnie w wyniku hamowania CYP3A4. Może być konieczna modyfikacja dawki alfentanylu¹¹.

Amitryptylina, nortryptylina – flukonazol nasila działanie tych leków. Stężenie 5-nortryptyliny i/lub S-amitryptyliny należy kontrolować na początku leczenia skojarzonego i po tygodniu, a następnie zmodyfikować dawkowanie w razie konieczności¹².

Amfoterycyna B – jednoczesne podawanie z flukonazolem wykazuje niewielkie addycyjne działanie przeciwgrzybicze w przypadku zakażenia ogólnoustrojowego przez C. albicans, brak interakcji przy zakażeniu wewnątrzczaszkowym Cryptococcus neoformans, oraz antagonizm w przypadku zakażenia ogólnoustrojowego przez A. fumigatus. Kliniczne znaczenie tych wyników jest nieznane¹³.

Leki przeciwzakrzepowe – podczas jednoczesnego stosowania flukonazolu i warfaryny czas protrombinowy może ulec 2-krotnemu wydłużeniu. Obserwowano występowanie krwawień (siniaki, krwawienia z nosa, krwawienia z przewodu pokarmowego, krwiomocz i smoliste stolce). U osób przyjmujących jednocześnie pochodne kumaryny i flukonazol należy regularnie kontrolować czas protrombinowy i w razie potrzeby zmodyfikować dawkę warfaryny¹⁴.

Benzodiazepiny (krótkodziałające) – flukonazol zwiększa stężenie midazolamu i triazolamu oraz nasila ich działanie:

• Midazolam – flukonazol w dawce 200 mg zwiększa AUC midazolamu 3,7-krotnie i okres półtrwania 2,2-krotnie¹⁵
• Triazolam – flukonazol w dawce 200 mg zwiększa AUC triazolamu 4,4-krotnie i okres półtrwania 2,3-krotnie¹⁶

Jeśli konieczne jest jednoczesne stosowanie benzodiazepin i flukonazolu, zaleca się zmniejszenie dawek benzodiazepin oraz właściwą kontrolę pacjenta¹⁷.

Karbamazepina – flukonazol hamuje metabolizm karbamazepiny, zwiększając jej stężenie w surowicy o 30%. Istnieje ryzyko toksyczności karbamazepiny, więc może być konieczne dostosowanie jej dawkowania¹⁸.

Antagoniści wapnia – flukonazol może zwiększać ogólnoustrojowe narażenie na wybiórcze antagonisty wapnia (nifedypina, izradypina, amlodipina, werapamil i felodypina), które są metabolizowane przez CYP3A4. Zaleca się częste kontrolowanie pacjenta pod kątem działań niepożądanych¹⁹.

Interakcje z lekami immunosupresyjnymi

Flukonazol wchodzi w istotne interakcje z produktami immunosupresyjnymi:

• Cyklosporyna – flukonazol w dawce 200 mg/dobę powoduje 1,8-krotne zwiększenie AUC cyklosporyny. Leki te można stosować jednocześnie, zmniejszając dawkę cyklosporyny w zależności od jej stężenia²⁰
• Ewerolimus – flukonazol może zwiększać stężenie ewerolimusu w osoczu poprzez inhibicję CYP3A4, choć brak szczegółowych badań²¹
• Syrolimus – flukonazol zwiększa stężenie syrolimusu w osoczu, przypuszczalnie w wyniku hamowania metabolizmu przez CYP3A4 i P-glikoproteinę. Podczas leczenia skojarzonego należy dostosować dawkowanie syrolimusu²²
• Takrolimus – flukonazol może nawet 5-krotnie zwiększać stężenie takrolimusu podawanego doustnie, z powodu hamowania jego metabolizmu przez CYP3A4 w jelitach. Zwiększenie stężenia takrolimusu wiąże się z nefrotoksycznością. Dawkowanie doustnie podawanego takrolimusu należy zmniejszyć w zależności od jego stężenia²³

Interakcje z niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi

Flukonazol może zwiększać stężenie NLPZ metabolizowanych przez CYP2C9:

• Flurbiprofen – flukonazol zwiększa wartości Cmax o 23% i AUC o 81%²⁴
• Ibuprofen – flukonazol zwiększa Cmax i AUC farmakologicznie czynnego izomeru [S-(+)-ibuprofen] o odpowiednio 15% i 82%²⁵
• Inne NLPZ (naproksen, lornoksykam, meloksykam, diklofenak) – przypuszczalnie mają podobne interakcje z flukonazolem, dlatego zaleca się częste kontrolowanie pacjenta pod kątem działań niepożądanych lub toksyczności NLPZ²⁶

Interakcje ze statynami

Inhibitory reduktazy HMG-CoA – ryzyko miopatii i rabdomiolizy zwiększa się podczas jednoczesnego podawania flukonazolu ze statynami metabolizowanymi przez CYP3A4 (atorwastatyna, symwastatyna) lub CYP2C9 (fluwastatyna). Jeśli leczenie skojarzone jest konieczne, należy obserwować pacjenta pod kątem objawów miopatii i rabdomiolizy oraz kontrolować aktywność kinazy kreatyniny²⁷.

Interakcje z flukonazolem i alkoholem

W dostarczonej dokumentacji brak jest specyficznych informacji dotyczących interakcji flukonazolu z alkoholem. Jednakże należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego spożywania alkoholu z flukonazolem z kilku powodów:

• Zarówno alkohol, jak i flukonazol są metabolizowane w wątrobie, co może potencjalnie zwiększać obciążenie wątroby
• Alkohol może teoretycznie nasilać działania niepożądane flukonazolu ze strony przewodu pokarmowego
• U pacjentów z już istniejącymi zaburzeniami czynności wątroby ryzyko hepatotoksyczności może być zwiększone
• Alkohol może teoretycznie osłabiać efekt terapeutyczny flukonazolu

Zaleca się unikanie spożywania alkoholu podczas terapii flukonazolem, szczególnie u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby oraz u pacjentów stosujących również inne leki wchodzące w interakcje z flukonazolem.

Tabela interakcji flukonazolu

Powyższa tabela podsumowuje najważniejsze interakcje flukonazolu z innymi lekami, uwzględniając mechanizm interakcji, efekty kliniczne, poziom istotności oraz rekomendacje dotyczące postępowania klinicznego. Ze względu na szeroki profil interakcji lekowych, przed włączeniem flukonazolu do terapii należy dokładnie przeanalizować aktualne leczenie pacjenta i uwzględnić potencjalne interakcje²⁸.