Właściwości farmakodynamiczne
Fluconazole Polfarmex 50 mg/10 ml

Właściwości farmakodynamiczne flukonazolu

Flukonazol należy do grupy leków przeciwgrzybiczych z rodziny pochodnych triazolu. W klasyfikacji farmakoterapeutycznej ATC przypisano mu kod J02AC01, co oznacza przynależność do grupy leków przeciwgrzybiczych do stosowania ogólnego, pochodnych triazolu.¹

Mechanizm działania

Główny mechanizm działania przeciwgrzybiczego flukonazolu polega na zahamowaniu procesu demetylacji 14 alfa-lanosterolu, który jest zależny od cytochromu P-450. Ten proces stanowi kluczowe ogniwo w biosyntezie ergosterolu komórki grzyba. W wyniku działania leku dochodzi do nagromadzenia 14 alfa-metylosteroli, co koreluje z następującą później utratą ergosterolu w błonie komórkowej grzybów. Ta biochemiczna zmiana jest podstawą działania przeciwgrzybiczego flukonazolu. Istotną cechą leku jest jego wysoka selektywność – wykazuje znacznie większą wybiórczość względem cytochromów P450 występujących w komórkach grzybów w porównaniu do cytochromów P450 funkcjonujących w układach enzymatycznych komórek ssaków.²

Wpływ na metabolizm hormonalny

Badania kliniczne wykazały, że flukonazol charakteryzuje się korzystnym profilem bezpieczeństwa w zakresie wpływu na gospodarkę hormonalną organizmu. Podawanie leku w dawce 50 mg/dobę przez 28 dni nie wpływało na stężenia testosteronu w osoczu u mężczyzn ani na poziom steroidów u kobiet w wieku rozrodczym. Co więcej, nawet wyższe dawki flukonazolu – od 200 do 400 mg/dobę – nie wykazywały klinicznie istotnego wpływu na stężenie endogennych steroidów ani na odpowiedź hormonalną po stymulacji ACTH u zdrowych ochotników płci męskiej. Przeprowadzone badania interakcji z fenazonem potwierdziły, że zarówno pojedyncza dawka, jak i wielokrotne dawki 50 mg flukonazolu nie wpływają na metabolizm fenazonu, co świadczy o braku istotnego oddziaływania na wybrane szlaki metaboliczne wątroby.³

Spektrum przeciwgrzybicze

Flukonazol wykazuje szerokie spektrum działania przeciwgrzybiczego w warunkach in vitro. Lek jest aktywny wobec najpowszechniej występujących klinicznie szczepów z rodzaju Candida, w tym:

• Candida albicans – szczep najczęściej wywołujący infekcje grzybicze u ludzi
• Candida parapsilosis – występujący często w zakażeniach związanych z obecnością cewników dożylnych
• Candida tropicalis – odpowiedzialny za kandydozy u pacjentów z chorobami hematologicznymi

Warto zaznaczyć, że szczepy Candida glabrata charakteryzują się zmienną wrażliwością na działanie flukonazolu, wykazując szeroki zakres podatności na lek. Natomiast szczepy Candida krusei cechują się naturalną opornością na flukonazol.⁴

Poza szczepami z rodzaju Candida, flukonazol wykazuje również aktywność przeciwgrzybiczą in vitro wobec:

• Cryptococcus neoformans i Cryptococcus gattii – grzyby wywołujące kryptokokozy, w tym zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych
• Endemicznych pleśni:
  • Blastomyces dermatiditis – wywołującej blastomykozę
  • Coccidioides immitis – powodującej kokcydioidomykozę
  • Histoplasma capsulatum – odpowiedzialnej za histoplazmozę
  • Paracoccidioides brasiliensis – powodującej parakokoidoidomykozę

⁵

Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne (PK/PD)

Badania na modelach zwierzęcych wykazały istnienie korelacji między wartością minimalnego stężenia hamującego (MIC) a skutecznością przeciwgrzybiczą flukonazolu wobec zakażeń wywołanych przez Candida spp. w warunkach eksperymentalnych. W badaniach klinicznych potwierdzono zależność liniową wynoszącą prawie 1:1 między polem pod krzywą stężenia leku we krwi (AUC) a zastosowaną dawką flukonazolu.⁶

Stwierdzono również bezpośrednią, choć nieokreśloną precyzyjnie, zależność między wartością AUC a dawką leku oraz korzystną odpowiedzią kliniczną w kandydozie jamy ustnej, a w pewnym stopniu także w kandydemii (zakażeniu krwi grzybami z rodzaju Candida). Badania kliniczne potwierdziły również, że prawdopodobieństwo wyleczenia zakażenia jest mniejsze w przypadku infekcji wywołanych przez szczepy charakteryzujące się wysokimi wartościami MIC dla flukonazolu.⁷

Mechanizmy oporności

Grzyby z rodzaju Candida wykształciły różnorodne mechanizmy oporności na azolowe leki przeciwgrzybicze, w tym na flukonazol. Szczepy, które rozwinęły jeden lub więcej z tych mechanizmów obronnych, charakteryzują się wysokimi wartościami minimalnego stężenia hamującego (MIC) flukonazolu. Ta oporność mikrobiologiczna przekłada się na zmniejszoną skuteczność terapeutyczną zarówno w badaniach in vitro, jak i w praktyce klinicznej.⁸

W praktyce klinicznej obserwowano przypadki ciężkich zakażeń wywołanych przez gatunki Candida inne niż C. albicans, które często wykazują naturalną (wrodzoną) oporność na flukonazol. Przykładem takiego gatunku jest Candida krusei. W przypadku zakażeń wywołanych przez takie oporne szczepy konieczne jest zastosowanie alternatywnych metod terapii przeciwgrzybiczej.⁹

Stężenia graniczne według EUCAST

Europejski Komitet ds. Oznaczania Lekowrażliwości Drobnoustrojów – Podkomitet ds. Oznaczania Lekowrażliwości Grzybów (EUCAST-AFST, European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing – Subcommittee on Antifungal Susceptibility Testing) określił stężenia graniczne dla flukonazolu w odniesieniu do szczepów Candida. Wartości te zostały ustalone na podstawie kompleksowej analizy danych farmakodynamicznych i farmakokinetycznych (PK/PD), wyników badań wrażliwości in vitro oraz danych dotyczących odpowiedzi klinicznej.¹⁰

Stężenia graniczne zostały podzielone w sposób niespecyficzny dla poszczególnych szczepów i określone głównie na podstawie danych PK/PD, niezależnie od rozkładu MIC. Uwzględniono również stężenia graniczne dla szczepów powodujących najczęstsze zakażenia grzybicze.¹¹

Gdzie:

• S = Wrażliwe
• R = Oporne
• A = Stężenia graniczne niespecyficzne dla określonych szczepów, określone głównie na podstawie PK/PD oraz niezależne od rozkładu MIC. Stosowane są wyłącznie dla organizmów, dla których nie ustalono specyficznych stężeń granicznych MIC.
• — = Nie zaleca się przeprowadzania testów wrażliwości, ponieważ szczep nie jest istotnym celem terapii z użyciem tego produktu leczniczego.
• IE = Brak wystarczających danych potwierdzających, że szczep jest istotnym celem terapii z użyciem tego produktu leczniczego.

¹²