Właściwości farmakokinetyczne
Fluconazole Polfarmex 50 mg/10 ml

Właściwości farmakokinetyczne flukonazolu

Flukonazol wykazuje podobne właściwości farmakokinetyczne zarówno po podaniu dożylnym, jak i doustnym, co świadczy o jego korzystnym profilu wchłaniania. Poniższy opis szczegółowo przedstawia parametry farmakokinetyczne leku Fluconazole Polfarmex z uwzględnieniem poszczególnych procesów.¹

Wchłanianie

Po podaniu doustnym flukonazol charakteryzuje się wysoką biodostępnością osiągającą 90% wartości stężeń występujących po podaniu dożylnym. Spożywanie pokarmu nie wpływa istotnie na wchłanianie leku, co stanowi zaletę w terapii ambulatoryjnej. Maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) przy podaniu na czczo jest osiągane stosunkowo szybko, w przedziale od 0,5 do 1,5 godziny od momentu przyjęcia leku. Istotną cechą farmakokinetyki flukonazolu jest liniowa zależność stężeń w osoczu od zastosowanej dawki.²

Przy wielokrotnym podawaniu pojedynczej dawki dobowej, stężenie odpowiadające 90% stężenia stanu stacjonarnego jest osiągane po 4-5 dniach. W przypadku konieczności szybkiego osiągnięcia efektu terapeutycznego, możliwe jest zastosowanie dawki nasycającej (podwójnej dawki dobowej w pierwszej dobie), co pozwala na osiągnięcie 90% stężenia w osoczu już drugiego dnia terapii.³

Dystrybucja

Flukonazol charakteryzuje się rozległą dystrybucją w organizmie. Pozorna objętość dystrybucji jest zbliżona do całkowitej objętości wody w organizmie. Wiązanie z białkami osocza jest niewielkie i wynosi zaledwie 11-12%, co sprzyja przenikaniu leku do tkanek i płynów ustrojowych.⁴

Lek wykazuje doskonałą penetrację do różnych płynów ustrojowych, osiągając w ślinie i plwocinie stężenia porównywalne do stężeń w osoczu. U pacjentów z grzybiczym zapaleniem opon mózgowo-rdzeniowych stężenia flukonazolu w płynie mózgowo-rdzeniowym są wysokie i sięgają 80% stężenia w osoczu, co tłumaczy skuteczność leku w leczeniu zakażeń ośrodkowego układu nerwowego.⁵

W tkankach skórnych flukonazol osiąga wysokie stężenia, nierzadko przekraczające wartości stężeń w osoczu. Lek gromadzi się w warstwie rogowej naskórka, naskórku, skórze właściwej oraz gruczołach potowych. Kumulacja w warstwie rogowej jest szczególnie istotna w terapii grzybic skóry. Podczas stosowania dawki 50 mg/dobę, stężenia flukonazolu po 12 dniach terapii wynosiły 73 μg/g, a po 7 dniach od zakończenia leczenia wciąż pozostawały na poziomie 5,8 μg/g. Przy dawkowaniu 150 mg raz na tydzień, stężenie flukonazolu w warstwie rogowej 7. dnia wynosiło 23,4 μg/g, a po kolejnych 7 dniach od drugiej dawki utrzymywało się na poziomie 7,1 μg/g.⁶

Szczególnie ważna z klinicznego punktu widzenia jest zdolność flukonazolu do przenikania do paznokci. Po czterech miesiącach podawania dawki 150 mg raz w tygodniu, stężenie leku w paznokciach wynosiło 4,05 μg/g w zdrowych i 1,8 μg/g w chorych paznokciach. Co istotne, flukonazol utrzymywał się w paznokciach nawet 6 miesięcy po zakończeniu terapii, co uzasadnia jego skuteczność w leczeniu onychomykozy.⁷

Metabolizm

Flukonazol podlega ograniczonemu metabolizmowi w organizmie, co zmniejsza ryzyko powstawania metabolitów o potencjalnie toksycznym działaniu. Badania z zastosowaniem substancji znakowanej radioaktywnie wykazały, że jedynie 11% flukonazolu jest wydalane z moczem w postaci zmienionej. Flukonazol jest selektywnym inhibitorem izoenzymów cytochromu P450, zwłaszcza CYP2C9 oraz CYP3A4, a także izoenzymu CYP2C19, co należy uwzględnić podczas jednoczesnego stosowania z innymi lekami, które są metabolizowane przez te enzymy.⁸

Eliminacja

Okres półtrwania flukonazolu w osoczu wynosi średnio 30 godzin, co umożliwia stosowanie leku raz na dobę. Główną drogą eliminacji są nerki, przez które wydala się około 80% przyjętej dawki w postaci niezmienionej. Klirens flukonazolu pozostaje w proporcjonalnej zależności do klirensu kreatyniny, co ma istotne znaczenie u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. W krwi krążącej nie stwierdza się obecności metabolitów flukonazolu.⁹

Długi okres półtrwania w fazie eliminacji stanowi uzasadnienie dla różnych schematów dawkowania flukonazolu w zależności od wskazania, w tym stosowania pojedynczej dawki w kandydozie pochwy oraz podawania jednej dawki na dobę lub na tydzień w innych wskazaniach terapeutycznych.¹⁰

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (GFR <20 mL/min) okres półtrwania flukonazolu ulega znacznemu wydłużeniu – z 30 do 98 godzin. Z tego względu u takich pacjentów konieczne jest odpowiednie zmniejszenie dawki leku. Flukonazol można usunąć z organizmu za pomocą hemodializy, natomiast dializa otrzewnowa jest mniej skuteczną metodą eliminacji leku. Podczas 3-godzinnej sesji hemodializy z krwi usuwane jest około 50% flukonazolu.¹¹

Farmakokinetyka u dzieci

Dane farmakokinetyczne u dzieci pochodzą z kilku badań klinicznych, w tym badań z pojedynczą dawką, dawkami wielokrotnymi oraz badania z udziałem wcześniaków. Dodatkowo, informacje uzupełniono danymi z badań prowadzonych ze względów humanitarnych.¹²

U dzieci w wieku od 9 miesięcy do 15 lat, po podaniu flukonazolu w dawce 2-8 mg/kg masy ciała, obserwowano pole pod krzywą (AUC) około 38 μg·h/mL przy dawkach jednostkowych 1 mg/kg mc. Średni okres półtrwania w fazie eliminacji z osocza wynosił od 15 do 18 godzin, a objętość dystrybucji po wielokrotnym podawaniu osiągała wartość około 880 mL/kg mc. Dłuższy okres półtrwania, wynoszący około 24 godzin, obserwowano po podaniu pojedynczej dawki leku.¹³

Porównywalne wartości okresu półtrwania flukonazolu w osoczu w fazie eliminacji obserwowano po podaniu pojedynczej dawki 3 mg/kg mc. dożylnie u dzieci w wieku od 11 dni do 11 miesięcy. W tej grupie wiekowej objętość dystrybucji wynosiła około 950 mL/kg mc.¹⁴

Farmakokinetyka u wcześniaków

Doświadczenie dotyczące stosowania flukonazolu u noworodków ogranicza się do badań farmakokinetycznych przeprowadzonych wśród wcześniaków. W badaniu uczestniczyło 12 wcześniaków urodzonych średnio po około 28 tygodniach ciąży, ze średnią urodzeniową masą ciała 0,9 kg (zakres 0,75-1,1 kg). Pierwszą dawkę leku podano średnio w 24. godzinie życia (zakres 9-36 godzin). Badanie ukończyło siedmiu pacjentów, którzy otrzymali maksymalnie pięć infuzji dożylnych flukonazolu w dawce 6 mg/kg mc., podawanych co 72 godziny. Średni okres półtrwania w tej grupie był znacznie wydłużony i wynosił 74 godziny (zakres 44-185 godzin).¹⁵

Podsumowanie parametrów farmakokinetycznych