Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie – Fingolimod Aurovitas 0,5 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Fingolimod Aurovitas 0,5 mg

Fingolimod wykazuje wielonarządową toksyczność w badaniach przedklinicznych na różnych gatunkach zwierząt, obejmującą limfopenię i zanik tkanki limfoidalnej, hipertrofię mięśni gładkich w płucach, ujemny efekt chronotropowy serca, wzrost ciśnienia tętniczego oraz zmiany naczyniowe przy dawkach ≥0,15 mg/kg mc. u szczurów (około 4-krotność ekspozycji u ludzi przy dawce 0,5 mg/dobę). Badania rakotwórczości wykazały brak działania rakotwórczego u szczurów do 2,5 mg/kg mc. (50-krotność ekspozycji ludzkiej), natomiast u myszy zaobserwowano wzrost częstości chłoniaków złośliwych przy dawkach ≥0,25 mg/kg mc. (6-krotność ekspozycji ludzkiej). Fingolimod nie wykazuje potencjału mutagennego ani klastogennego, a jego wpływ na płodność szczurów jest nieistotny nawet przy dawkach do 10 mg/kg mc. (150-krotność ekspozycji ludzkiej). Jednakże wykazano działanie teratogenne u szczurów przy dawkach ≥0,1 mg/kg mc. oraz u królików przy dawkach ≥1,5 mg/kg mc., przy ekspozycji zbliżonej do terapeutycznej u ludzi (0,5 mg/dobę), manifestujące się wadami serca i zwiększoną śmiertelnością zarodków.

Pobierz ChPL PDF Fingolimod Aurovitas – Kapsułki twarde – 0,5 mg

Wskazania

rzutowo-remisyjna postać stwardnienia rozsianego

Substancja czynna

fingolimod

Kategoria leku

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania fingolimodu

Bezpieczeństwo stosowania fingolimodu zostało kompleksowo ocenione w badaniach przedklinicznych przeprowadzonych na różnych gatunkach zwierząt laboratoryjnych, w tym myszy, szczurów, psów i małp. Badania te dostarczyły istotnych informacji na temat potencjalnych zagrożeń związanych ze stosowaniem tego leku, które mogą mieć znaczenie w kontekście klinicznym.¹

Narządy docelowe w badaniach toksyczności

W badaniach przedklinicznych zidentyfikowano kilka głównych narządów docelowych, na które fingolimod wywierał istotny wpływ:²

Układ limfatyczny – obserwowano limfopenię oraz zanik tkanki limfoidalnej
Płuca – stwierdzono przyrost masy oraz hipertrofię mięśni gładkich na połączeniu oskrzelowo-pęcherzykowym
Serce – odnotowano ujemny efekt chronotropowy, wzrost ciśnienia krwi, zmiany okołonaczyniowe i zwyrodnienie mięśnia sercowego
Naczynia krwionośne – waskulopatia wystąpiła tylko u szczurów po podaniu dawek 0,15 mg/kg mc. i większych w badaniu trwającym 2 lata (około 4-krotność układowej ekspozycji u ludzi po podaniu dawki 0,5 mg na dobę)

Potencjał rakotwórczy

Badania potencjału rakotwórczego fingolimodu przyniosły zróżnicowane wyniki w zależności od gatunku zwierząt:³

W 2-letnim badaniu biologicznym na szczurach nie stwierdzono dowodów na działanie rakotwórcze fingolimodu podawanego doustnie w dawkach do maksymalnej tolerowanej dawki 2,5 mg/kg mc. (około 50-krotność wielkości układowej ekspozycji u ludzi po podaniu dawki 0,5 mg)
W 2-letnim badaniu na myszach odnotowano zwiększenie częstości występowania chłoniaków złośliwych przy dawkach 0,25 mg/kg mc. i większych (około 6-krotność wielkości układowej ekspozycji u ludzi po podaniu dawki 0,5 mg na dobę)

Genotoksyczność

Przeprowadzone badania genotoksyczności nie wykazały potencjału mutagennego ani klastogennego fingolimodu.⁴

Wpływ na płodność

Ocena wpływu fingolimodu na płodność nie wykazała negatywnych skutków. Substancja nie wpływała na liczbę i ruchliwość plemników ani na płodność samców i samic szczura nawet po podaniu największej testowanej dawki 10 mg/kg mc., odpowiadającej około 150-krotności wielkości układowej ekspozycji u ludzi po podaniu dawki 0,5 mg na dobę.⁵

Działanie teratogenne

Badania wykazały potencjał teratogenny fingolimodu:⁶

U szczurów wykazano działanie teratogenne po podaniu dawek w wysokości 0,1 mg/kg mc. lub większych, przy ekspozycji podobnej do tej osiąganej u pacjentów po podaniu dawki terapeutycznej (0,5 mg)
Do najczęstszych wrodzonych wad trzewnych u płodów szczurów należał przetrwały pień tętniczy i wada przegrody komorowej

Badania na królikach również wykazały niekorzystny wpływ na rozwój płodów:⁷

Po podaniu dawek 1,5 mg/kg mc. i większych obserwowano zwiększoną śmiertelność zarodka i płodu
Po podaniu dawki 5 mg/kg mc. odnotowano zmniejszenie liczby żywych płodów oraz opóźnienia wzrostu płodów
Ekspozycja na lek u królików po podaniu tych dawek była podobna do ekspozycji u pacjentów

Wpływ na potomstwo

Badania na szczurach wykazały wpływ fingolimodu na potomstwo:⁸

Przeżycie miotu pokolenia F1 było zmniejszone we wczesnym okresie poporodowym przy zastosowaniu dawek niepowodujących toksycznych działań u matki
Masa ciała, rozwój, zachowanie i płodność pokolenia F1 nie były zmienione pod wpływem leczenia fingolimodem

Przenikanie do mleka i przez łożysko

Badania na zwierzętach wykazały, że fingolimod przenika zarówno do mleka, jak i przez łożysko:⁹

Fingolimod przenikał do mleka leczonych zwierząt w okresie laktacji w stężeniach od 2- do 3-krotnie większych od stężeń oznaczanych w osoczu matki
Fingolimod i jego metabolity przenikały przez łożysko u ciężarnych królików

Badania toksyczności u młodych osobników

Przeprowadzono dwa badania dotyczące toksyczności fingolimodu u młodych osobników szczurów, które wykazały:¹⁰

Niewielki wpływ na odpowiedź neurobehawioralną
Opóźnione dojrzewanie płciowe
Osłabioną odpowiedź immunologiczną na powtarzane bodźcowanie hemocyjaniną (KLH – keyhole limpet haemocyanin)

Działania te nie zostały uznane za działania niepożądane. Ogólnie, działania fingolimodu na młode osobniki zwierząt były porównywalne z jego działaniami obserwowanymi u dorosłych osobników szczura, którym podano dawki na podobnym poziomie, z następującymi wyjątkami:¹¹

Zmiany w mineralnej gęstości kości po podaniu dawek 1,5 mg/kg mc. i większych u młodych osobników
Zaburzenia neurobehawioralne (osłabiona reakcja wzdrygnięcia na bodziec akustyczny) po podaniu dawek 1,5 mg/kg mc. i większych u młodych osobników
Brak przerostu tkanki mięśniowej gładkiej w płucach u młodych osobników szczura, który obserwowano u dorosłych osobników

Podsumowanie najważniejszych danych toksykologicznych

Parametr	Gatunek	Wyniki	Dawki	Ekspozycja względem dawki ludzkiej
Działanie rakotwórcze	Szczur	Brak dowodów na działanie rakotwórcze	Do 2,5 mg/kg mc.	Około 50x większa ekspozycja
Działanie rakotwórcze	Mysz	Zwiększona częstość chłoniaków złośliwych	≥0,25 mg/kg mc.	Około 6x większa ekspozycja
Waskulopatia	Szczur	Zmiany naczyniowe	≥0,15 mg/kg mc.	Około 4x większa ekspozycja
Działanie teratogenne	Szczur	Wady rozwojowe (przetrwały pień tętniczy, wada przegrody komorowej)	≥0,1 mg/kg mc.	Podobna do ekspozycji terapeutycznej
Działanie teratogenne	Królik	Zwiększona śmiertelność zarodka i płodu	≥1,5 mg/kg mc.	Podobna do ekspozycji terapeutycznej

Kolejne rozdziały

Zapraszamy do dalszego czytania naszego leksykonu.

Wybierz kolejny rozdział z menu poniżej, aby otworzyć nową podstronę kompedium wiedzy i uzyskać szczegółowe informację o leku, substancji lub chorobie.