Właściwości farmakodynamiczne leku Fingolimod

Fingolimod Aurovitas należy do grupy farmakoterapeutycznej leków immunosupresyjnych, a dokładniej selektywnych leków immunosupresyjnych, oznaczonych kodem ATC: L04AA27. Jest stosowany w postaci kapsułek twardych zawierających 0,5 mg fingolimodu (w postaci fingolimodu chlorowodorku).¹

Mechanizm działania

Fingolimod działa jako modulator receptora sfingozyno-1-fosforanu. W procesie metabolizmu, kinaza sfingozyny przekształca fingolimod do czynnego metabolitu – fosforanu fingolimodu. Ten aktywny metabolit wiąże się z receptorem 1 sfingozyno-1-fosforanu (S1P) już w niewielkich, nanomolarnych stężeniach. Receptory te zlokalizowane są na limfocytach, a dzięki zdolności przenikania przez barierę krew-mózg, fosforan fingolimodu może również wiązać się z receptorami S1P znajdującymi się na komórkach nerwowych ośrodkowego układu nerwowego (OUN).²

Działając jako czynnościowy antagonista receptorów S1P na limfocytach, fosforan fingolimodu blokuje zdolność limfocytów do opuszczania węzłów chłonnych. Prowadzi to do redystrybucji limfocytów, a nie do ich utraty. Badania przeprowadzone na modelach zwierzęcych wykazały, że redystrybucja limfocytów zmniejsza przenikanie patogennych limfocytów, w tym prozapalnych komórek Th17, do ośrodkowego układu nerwowego. W normalnych warunkach komórki te przyczyniają się do procesów zapalnych i uszkodzenia tkanki nerwowej.³

Warto zaznaczyć, że zarówno badania na zwierzętach, jak i doświadczenia in vitro sugerują dodatkowy mechanizm działania fingolimodu – poprzez interakcje z receptorami S1P znajdującymi się bezpośrednio na komórkach nerwowych.⁴

Wpływ na limfocyty

Fingolimod wykazuje wyraźny wpływ na liczbę limfocytów we krwi obwodowej. Po podaniu pierwszej dawki 0,5 mg fingolimodu, już w ciągu 4-6 godzin liczba limfocytów zmniejsza się do około 75% wartości wyjściowych. Kontynuacja codziennego stosowania powoduje dalsze zmniejszanie liczby limfocytów przez kolejne dwa tygodnie, osiągając minimalne wartości około 500 komórek/mikrolitr, co stanowi około 30% wartości wyjściowych.⁵

Co istotne, u około 18% pacjentów co najmniej raz odnotowano minimalną liczbę limfocytów poniżej 200 komórek/mikrolitr. Ta zmniejszona liczba limfocytów utrzymuje się podczas przewlekłego codziennego podawania leku.⁶

Mechanizm działania fingolimodu dotyczy głównie limfocytów T i B, które regularnie migrują przez narządy limfatyczne. Ważne jest, że około 15-20% limfocytów T posiada fenotyp efektorowych komórek pamięci, kluczowych dla obwodowego nadzoru immunologicznego. Te konkretne limfocyty zazwyczaj nie podlegają krążeniu przez narządy limfatyczne, co sprawia, że nie ulegają one wpływowi fingolimodu.⁷

Po przerwaniu leczenia fingolimodem w ciągu kilku dni można zaobserwować widoczne zwiększenie liczby limfocytów obwodowych. Normalizacja liczby limfocytów następuje w okresie od jednego do dwóch miesięcy.⁸

Wpływ na inne komórki krwi

Przewlekłe podawanie fingolimodu prowadzi również do łagodnego zmniejszenia liczby neutrofilów, do około 80% wartości wyjściowych. Co istotne, lek nie wpływa na liczbę monocytów.⁹

Wpływ na układ sercowo-naczyniowy

Rozpoczęcie leczenia fingolimodem wiąże się z przemijającym spowolnieniem częstości akcji serca oraz zwolnieniem przewodzenia przedsionkowo-komorowego. Maksymalne zmniejszenie częstości akcji serca obserwuje się w ciągu 6 godzin od podania dawki, przy czym 70% przypadków ujemnego efektu chronotropowego występuje już pierwszego dnia leczenia.¹⁰

W miarę kontynuacji terapii, w ciągu jednego miesiąca częstość akcji serca wraca do wartości wyjściowych. Zmniejszenie częstości akcji serca wywołane stosowaniem fingolimodu można odwrócić podając pozajelitowo dawki atropiny lub izoprenaliny. Wykazano również, że salmeterol w postaci wziewnej ma niewielkie dodatnie działanie chronotropowe.¹¹

Podczas rozpoczynania leczenia fingolimodem zwiększa się liczba przedwczesnych skurczów przedsionkowych, jednak nie dochodzi do zwiększenia częstości migotania lub trzepotania przedsionków, ani arytmii komorowych bądź ektopii. Istotne jest, że leczenie fingolimodem nie wpływa na pojemność minutową serca. Ponadto, autonomiczne reakcje serca, w tym dzienne zmiany częstości akcji serca oraz reakcja na wysiłek, nie ulegają zmianie pod wpływem leczenia.¹²

W badaniach mechanistycznych wykazano, że receptor S1P4 może częściowo przyczyniać się do występowania efektu bradykardii, jednak nie był to główny receptor odpowiedzialny za deplecję limfocytów. Analiza mechanizmu działania fingolimodu w zakresie bradykardii i zwężenia naczyń, przeprowadzona w warunkach in vitro u świnek morskich oraz w aorcie i tętnicy wieńcowej wyizolowanej od królika, wskazuje, że bradykardia może występować głównie za pośrednictwem aktywacji dokomórkowego prostowniczego kanału potasowego typu IKACh lub dokomórkowego prostowniczego kanału potasowego aktywowanego białkiem G (IKACh/GIRK). Z kolei zwężenie naczyń wydaje się być związane z udziałem kinazy Rho i mechanizmu zależnego od wapnia.¹³

Wpływ na układ oddechowy

Leczenie fingolimodem w dawkach terapeutycznych (0,5 mg i 1,25 mg) przez okres do dwóch tygodni nie wiąże się z wykrywalnym zwiększeniem oporu dróg oddechowych, mierzonym za pomocą natężonej objętości wydechowej pierwszosekundowej (FEV1) i natężonego przepływu wydechowego (FEF) 25-75. Warto zauważyć, że podanie pojedynczej dawki fingolimodu ≥ 5 mg (10-krotność dawki zalecanej do stosowania) prowadzi do zależnego od dawki zwiększenia oporu dróg oddechowych.¹⁴

Długotrwałe leczenie wielokrotnymi dawkami 0,5 mg, 1,25 mg lub 5 mg fingolimodu nie powoduje zaburzeń natlenowania ani desaturacji podczas wysiłku, ani nie zwiększa reaktywności dróg oddechowych na metacholinę. U pacjentów leczonych fingolimodem występuje prawidłowa odpowiedź rozkurczowa na podanie wziewnych beta-agonistów.¹⁵

Skuteczność kliniczna

Skuteczność fingolimodu wykazano w dwóch badaniach klinicznych, w których lek stosowano w dawkach 0,5 mg i 1,25 mg podawanych raz na dobę u dorosłych pacjentów z rzutowo-remisyjną postacią stwardnienia rozsianego (RRMS). Do badań włączono pacjentów, u których wystąpiły co najmniej 2 rzuty w ciągu 2 lat lub co najmniej 1 rzut w ciągu ostatniego roku. Wynik w rozszerzonej skali niewydolności ruchowej (EDSS) u tych pacjentów mieścił się w przedziale od 0 do 5,5. Trzecie badanie w tej samej populacji pacjentów zostało ukończone po rejestracji fingolimodu.¹⁶

Szczególnie istotne są wyniki badania D2301 (FREEDOMS) – było to 2-letnie, randomizowane badanie III fazy przeprowadzone metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowane placebo. W badaniu wzięło udział 1272 pacjentów (425 w grupie dawki 0,5 mg, 429 w grupie dawki 1,25 mg, 418 w grupie placebo). Mediana wieku uczestników wynosiła 37 lat, średni czas trwania choroby 6,7 lat, a mediana wyniku w skali EDSS 2,0. Co ważne, nie stwierdzono istotnych różnic w skuteczności pomiędzy dawką 0,5 mg a 1,25 mg w odniesieniu do żadnego punktu końcowego.¹⁷