Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Fingolimodu Aurovitas 0,5 mg

Fingolimod Aurovitas jest lekiem immunomodulującym, którego stosowanie wiąże się z szeregiem specjalnych ostrzeżeń i środków ostrożności. Przed rozpoczęciem leczenia i w jego trakcie konieczne jest przestrzeganie szczegółowych zaleceń dotyczących monitorowania pacjenta.¹

Wpływ na układ sercowo-naczyniowy

Bradyarytmia

Rozpoczęcie leczenia fingolimodem powoduje przemijające zmniejszenie częstości akcji serca i może być związane z wydłużeniem przewodzenia przedsionkowo-komorowego, w tym z wystąpieniem przemijającego, samoistnie ustępującego pełnego bloku przedsionkowo-komorowego.²

Po podaniu pierwszej dawki obserwuje się spowolnienie akcji serca w ciągu godziny, osiągające maksimum w ciągu 6 godzin. Efekt ten utrzymuje się przez kolejne dni, choć jest zazwyczaj mniej nasilony i słabnie w ciągu następnych tygodni. Podczas ciągłego stosowania leku częstość akcji serca średnio wraca do wartości wyjściowych w ciągu jednego miesiąca.³

Monitorowanie pacjenta po podaniu pierwszej dawki

U wszystkich pacjentów należy wykonać badanie EKG i pomiar ciśnienia krwi przed i po 6 godzinach od podania pierwszej dawki produktu. Wszyscy pacjenci powinni być monitorowani przez 6 godzin w kierunku występowania objawów bradykardii z cogodzinnym pomiarem tętna i ciśnienia krwi. Zaleca się prowadzenie ciągłego (w czasie rzeczywistym) monitorowania za pomocą badania EKG w tym 6-godzinnym okresie.⁴

Takie same środki ostrożności należy zachować, gdy pacjenci zmieniają leczenie z dawki dobowej 0,25 mg na 0,5 mg.⁵

Wydłużenie monitorowania

Monitorowanie należy przedłużyć o co najmniej 2 godziny w następujących przypadkach:

• Jeśli po 6 godzinach częstość akcji serca jest najmniejsza od chwili podania pierwszej dawki⁶

Należy także przedłużyć monitorowanie (co najmniej do następnego dnia) w przypadku:

• Jeśli po 6 godzinach częstość akcji serca wynosi <45 uderzeń na minutę u pacjentów dorosłych, <55 uderzeń na minutę u dzieci i młodzieży w wieku 12 lat i starszych lub <60 uderzeń na minutę u dzieci w wieku od 10 do mniej niż 12 lat⁷
• Jeśli zapis EKG wskazuje na wystąpienie nowego bloku przedsionkowo-komorowego co najmniej drugiego stopnia⁸
• Jeśli odstęp QTc wynosi ≥500 ms⁹
• W przypadku bloku przedsionkowo-komorowego trzeciego stopnia w jakimkolwiek momencie leczenia¹⁰

Przeciwwskazania kardiologiczne

Fingolimod Aurovitas nie powinien być stosowany u pacjentów z:

• Blokiem zatokowo-przedsionkowym¹¹
• Występowaniem w wywiadzie objawowej bradykardii, nawracających omdleń lub zatrzymaniem akcji serca¹²
• Istotnym wydłużeniem QT (QTc >470 ms (kobiety) lub >450 ms (mężczyźni))¹³
• Niekontrolowanym nadciśnieniem lub ciężkim bezdechem sennym¹⁴

Odstęp QT

Leczenie fingolimodem może powodować wydłużenie QTcI z górną granicą 90% CI ≤13,0 ms. Należy unikać stosowania produktów leczniczych mogących wydłużać odstęp QTc u pacjentów z istotnymi czynnikami ryzyka, takimi jak hipokaliemia lub wrodzone wydłużenie odstępu QT.¹⁵

Jednoczesne stosowanie innych leków wpływających na rytm serca

Należy zachować szczególną ostrożność lub unikać leczenia fingolimodem u pacjentów przyjmujących:

• Leki antyarytmiczne klasy Ia (np. chinidyna, dizopiramid) lub klasy III (np. amiodaron, sotalol)¹⁶
• Beta-adrenolityki¹⁷
• Blokery kanału wapniowego spowalniające czynność serca (np. werapamil, diltiazem)¹⁸
• Inne substancje mogące zmniejszać częstość akcji serca (np. iwabradyna, digoksyna, produkty hamujące aktywność cholinesterazy, pilokarpina)¹⁹

Działania immunosupresyjne

Fingolimod działa immunosupresyjnie, co powoduje, że pacjenci są podatni na zakażenia, w tym zakażenia oportunistyczne, które mogą być śmiertelne. Wzrasta również ryzyko rozwoju chłoniaków i innych nowotworów złośliwych, zwłaszcza skóry.²⁰

Zakażenia

Przed rozpoczęciem leczenia należy:

• Dysponować aktualnym badaniem morfologii krwi (z ostatnich 6 miesięcy lub po przerwaniu wcześniejszego leczenia)²¹
• Odroczyć rozpoczęcie leczenia u pacjentów z ciężkim czynnym zakażeniem do jego ustąpienia²²

W trakcie leczenia zaleca się:

• Okresowe badanie morfologii krwi (w miesiącu 3, a później przynajmniej raz na rok i w przypadku wystąpienia objawów zakażenia)²³
• Przerwanie leczenia, jeśli całkowita liczba limfocytów spadnie poniżej 0,2 x 10⁹/l²⁴
• Rozważenie wstrzymania leczenia w przypadku wystąpienia ciężkiego zakażenia²⁵

Pacjentów należy poinformować o konieczności szybkiego zgłaszania objawów zakażenia lekarzowi podczas leczenia i przez okres do dwóch miesięcy po jego zakończeniu.²⁶

Szczególne zakażenia

Zakażenia wirusem opryszczki – w trakcie leczenia fingolimodem mogą wystąpić poważne, zagrażające życiu, a czasami śmiertelne przypadki zapalenia mózgu, zapalenia opon mózgowych lub zapalenia opon mózgowych i mózgu wywołane wirusem opryszczki zwykłej oraz wirusem ospy wietrznej i półpaśca. W przypadku wystąpienia takich zakażeń należy zakończyć podawanie fingolimodu.²⁷

Przed rozpoczęciem leczenia należy ocenić odporność pacjentów na wirus ospy wietrznej (VZV). U pacjentów bez przebytej ospy potwierdzonej przez fachowy personel medyczny lub bez udokumentowanego pełnego szczepienia przeciwko ospie, zaleca się badanie na obecność przeciwciał przeciwko VZV i ewentualne podanie pełnego kursu szczepienia przed rozpoczęciem terapii. Leczenie fingolimodem należy rozpocząć 1 miesiąc po szczepieniu.²⁸

Kryptokokowe zapalenie opon mózgowych – po wprowadzeniu fingolimodu do obrotu zgłaszano przypadki kryptokokowego zapalenia opon mózgowych, niekiedy śmiertelne, występujące po około 2-3 latach leczenia. U pacjentów z objawami odpowiadającymi kryptokokowemu zapaleniu opon mózgowych (np. bólem głowy, któremu towarzyszą zmiany psychiczne, takie jak splątanie, omamy i/lub zmiany osobowości) należy szybko przeprowadzić badania diagnostyczne.²⁹

Postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia (PML) – podczas leczenia fingolimodem zgłaszano przypadki PML, zakażenia oportunistycznego wywoływanego przez wirus Johna Cunninghama (JCV), mogącego prowadzić do zgonu lub ciężkiej niepełnosprawności. Przypadki te występowały po około 2-3 latach monoterapii. W przypadku podejrzewania PML należy natychmiast wykonać badanie MRI i wstrzymać leczenie fingolimodem do czasu wykluczenia PML.³⁰

Zakażenie wirusem brodawczaka ludzkiego (HPV) – podczas leczenia fingolimodem zgłaszano zakażenia HPV, w tym brodawczaka, dysplazję, brodawki i nowotwór złośliwy zależny od HPV. Ze względu na immunosupresyjne właściwości fingolimodu, przed rozpoczęciem leczenia należy rozważyć szczepienie przeciwko HPV zgodnie z obowiązującymi zaleceniami. Zaleca się wykonywanie standardowych badań przesiewowych, w tym rozmazu szyjkowego.³¹

Obrzęk plamki

Obrzęk plamki występuje u 0,5% pacjentów leczonych fingolimodem w dawce 0,5 mg, głównie w ciągu pierwszych 3-4 miesięcy leczenia. Po 3-4 miesiącach od rozpoczęcia leczenia zaleca się wykonanie badania okulistycznego. Jeśli pacjenci zgłaszają zaburzenia widzenia, należy przeprowadzić badanie dna oka, obejmujące badanie plamki.³²

Pacjenci z cukrzycą lub zapaleniem błony naczyniowej oka w wywiadzie mają zwiększone ryzyko wystąpienia obrzęku plamki. Zaleca się, aby ci pacjenci przeszli badanie okulistyczne przed rozpoczęciem leczenia i byli poddawani kontrolnym badaniom okulistycznym podczas terapii.³³

W przypadku wystąpienia obrzęku plamki zaleca się przerwanie leczenia fingolimodem. Przed ewentualnym wznowieniem leczenia po ustąpieniu obrzęku należy rozważyć potencjalne korzyści i ryzyko dla pacjenta.³⁴

Uszkodzenie wątroby

U pacjentów leczonych fingolimodem zgłaszano wzrost aktywności enzymów wątrobowych, szczególnie ALT, ale również GGT i AST. Odnotowano także przypadki ostrej niewydolności wątroby wymagającej przeszczepienia oraz klinicznie istotnego uszkodzenia wątroby.³⁵

Monitorowanie czynności wątroby

Przed rozpoczęciem leczenia należy zapoznać się z aktualnymi (z ostatnich 6 miesięcy) wynikami badań aktywności transaminaz i stężenia bilirubiny.³⁶

Podczas leczenia, przy braku objawów klinicznych, należy kontrolować stężenie aminotransferaz wątrobowych w:

• 1., 3., 6., 9. i 12. miesiącu leczenia
• następnie okresowo do upływu 2 miesięcy po zakończeniu leczenia fingolimodem³⁷

W przypadku zwiększonej aktywności transaminaz wątrobowych:

• Jeśli aktywność transaminaz jest >3x GGN ale <5x GGN bez zwiększenia stężenia bilirubiny - należy zwiększyć częstość monitorowania, w tym oznaczania bilirubiny i ALP³⁸
• Jeśli aktywność transaminaz jest ≥5x GGN lub ≥3x GGN i towarzyszy jej jakiekolwiek zwiększenie stężenia bilirubiny – należy zakończyć podawanie fingolimodu i monitorować czynność wątroby³⁹

W razie wystąpienia objawów sugerujących zaburzenia czynności wątroby (nudności, wymioty, ból brzucha, zmęczenie, brak apetytu, żółtaczka i/lub ciemne zabarwienie moczu), należy niezwłocznie skontrolować enzymy wątrobowe i stężenie bilirubiny oraz przerwać leczenie w przypadku potwierdzenia znacznego uszkodzenia wątroby.⁴⁰

Leczenia nie należy wznawiać, jeśli nie ustalono innej możliwej przyczyny objawów uszkodzenia wątroby.⁴¹

Wpływ na ciśnienie krwi

Podczas leczenia fingolimodem obserwuje się średnie zwiększenie ciśnienia skurczowego o około 3 mmHg, a ciśnienia rozkurczowego o około 1 mmHg. Wzrost ten pojawia się po około 1 miesiącu od rozpoczęcia leczenia i utrzymuje się podczas dalszej terapii. Należy regularnie kontrolować ciśnienie krwi podczas stosowania fingolimodu.⁴²

Szczególną ostrożność należy zachować u pacjentów z niekontrolowanym nadciśnieniem.⁴³

Działania na układ oddechowy

Leczenie fingolimodem prowadzi do niewielkiego, zależnego od dawki zmniejszenia pierwszosekundowej natężonej objętości wydechowej (FEV1) i zdolności dyfuzyjnej dla tlenku węgla (DLCO). Zmiany te pojawiają się w pierwszym miesiącu i utrzymują na stabilnym poziomie. Należy zachować ostrożność stosując fingolimod u pacjentów z ciężką chorobą układu oddechowego, zwłóknieniem płuc i przewlekłą obturacyjną chorobą płuc.⁴⁴

Zespół odwracalnej tylnej encefalopatii

Podczas leczenia fingolimodem zgłaszano rzadkie przypadki zespołu odwracalnej tylnej encefalopatii (PRES). Do objawów należą: silny ból głowy o nagłym początku, nudności, wymioty, zmiany stanu psychicznego, zaburzenia widzenia i napady drgawkowe. Objawy PRES są zazwyczaj odwracalne, jednak mogą prowadzić do udaru niedokrwiennego lub krwotoku mózgowego. W przypadku podejrzenia PRES należy przerwać leczenie fingolimodem.⁴⁵

Wcześniejsze leczenie lekami immunosupresyjnymi lub immunomodulującymi

Zmieniając leczenie z innego leku modyfikującego przebieg choroby na fingolimod, należy uwzględnić jego okres półtrwania i sposób działania, aby uniknąć addycyjnego wpływu na układ immunologiczny przy jednoczesnym zminimalizowaniu ryzyka reaktywacji choroby.⁴⁶

Zalecenia dotyczące zmiany leczenia:

• Z interferonu lub octanu glatirameru: leczenie fingolimodem można rozpocząć bezpośrednio po przerwaniu terapii tymi lekami⁴⁷
• Z fumaranu dimetylu: należy zachować odpowiedni okres wypłukiwania leku, w czasie którego wyniki badania krwi powinny powrócić do stanu sprzed leczenia⁴⁸
• Z natalizumabu: ze względu na długi okres półtrwania jego eliminacja trwa zwykle 2-3 miesiące po odstawieniu⁴⁹
• Z teriflunomidu: zaleca się stosowanie procedury przyspieszenia eliminacji leku lub zachowanie okresu wypłukiwania trwającego przynajmniej 3,5 miesiąca⁵⁰
• Z alemtuzumabu: ze względu na jego silne i długotrwałe działanie immunosupresyjne, nie zaleca się rozpoczynania leczenia fingolimodem po terapii alemtuzumabem, chyba że korzyści wyraźnie przewyższają ryzyko dla pacjenta⁵¹

Nowotwory złośliwe

Nowotwory skóry

U pacjentów leczonych fingolimodem zgłaszano występowanie różnych nowotworów skóry, w tym:

• Raka podstawnokomórkowego (BCC)
• Czerniaka złośliwego
• Raka płaskonabłonkowego
• Mięsaka Kaposiego
• Raka z komórek Merkla⁵²

Zaleca się:

• Przeprowadzenie oceny dermatologicznej na początku leczenia, a następnie co 6-12 miesięcy (w zależności od oceny klinicznej)⁵³
• Skierowanie pacjenta do dermatologa w przypadku wykrycia podejrzanych zmian skórnych⁵⁴
• Ostrzeżenie pacjentów przed ekspozycją na światło słoneczne bez odpowiedniej ochrony⁵⁵
• Unikanie jednoczesnego stosowania fototerapii promieniowaniem UV-B lub fotochemioterapii PUVA⁵⁶

Chłoniaki

W badaniach klinicznych oraz po wprowadzeniu leku do obrotu zgłaszano przypadki chłoniaków, głównie chłoniaków nieziarniczych, w tym chłoniaków z komórek B i z komórek T. Odnotowano przypadki skórnego chłoniaka z komórek T (ziarniniak grzybiasty) oraz śmiertelny przypadek chłoniaka z komórek B związanego z wirusem Epstein-Barr. U pacjentów z podejrzeniem chłoniaka należy zakończyć leczenie fingolimodem.⁵⁷

Kobiety w wieku rozrodczym

Ze względu na ryzyko dla płodu, fingolimod jest przeciwwskazany podczas ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej antykoncepcji. Przed rozpoczęciem leczenia kobiety w wieku rozrodczym:

• Muszą zostać poinformowane o ryzyku dla płodu
• Muszą uzyskać ujemny wynik testu ciążowego
• Muszą stosować skuteczną antykoncepcję podczas leczenia i przez 2 miesiące po jego zakończeniu⁵⁸

Przerwanie leczenia

W przypadku decyzji o przerwaniu leczenia produktem Fingolimod Aurovitas, należy pamiętać, że:

• Potrzebne jest 6 tygodni przerwy w leczeniu, aby fingolimod został usunięty z organizmu⁵⁹
• Liczba limfocytów stopniowo wraca do normy w ciągu 1-2 miesięcy po zakończeniu leczenia, choć pełna regeneracja może trwać znacznie dłużej⁶⁰
• Rozpoczynanie podawania innych leków w tym czasie wiąże się z jednoczesną ekspozycją na fingolimod⁶¹
• Podawanie leków immunosupresyjnych wkrótce po przerwaniu leczenia może spowodować działania addycyjne na układ immunologiczny⁶²

Efekt z odbicia

Po przerwaniu leczenia fingolimodem istnieje ryzyko nawrotu aktywności choroby (efekt z odbicia). Jest on na ogół obserwowany w ciągu 12 tygodni po przerwaniu leczenia, ale zgłaszano go także w okresie do 24 tygodni. W razie konieczności przerwania leczenia należy monitorować pacjentów pod kątem objawów mogących świadczyć o nawrocie choroby.⁶³

Zastosowanie u dzieci i młodzieży

Profil bezpieczeństwa u dzieci i młodzieży jest podobny jak u dorosłych, jednak należy zwrócić szczególną uwagę na:

• Zachowanie tych samych środków ostrożności dotyczących monitorowania po podaniu pierwszej dawki⁶⁴
• Zwiększone ryzyko napadów drgawkowych, lęku, obniżonego nastroju i depresji w tej grupie wiekowej⁶⁵
• Ukończenie wszystkich szczepień zgodnie z wytycznymi dotyczącymi immunizacji przed rozpoczęciem leczenia⁶⁶
• Bardzo ograniczone dane dotyczące dzieci w wieku 10-12 lat, o masie ciała poniżej 40 kg lub w stadium <2 w skali Tannera⁶⁷
• Brak dostępnych danych dotyczących długoterminowego bezpieczeństwa stosowania u dzieci i młodzieży⁶⁸