Właściwości farmakokinetyczne
Fingolimod Aurovitas 0,5 mg

Właściwości farmakokinetyczne fingolimodu

Właściwości farmakokinetyczne fingolimodu opierają się na danych uzyskanych od zdrowych dorosłych ochotników, dorosłych pacjentów po przeszczepieniu nerki oraz dorosłych pacjentów ze stwardnieniem rozsianym. Warto podkreślić, że farmakologicznie czynnym metabolitem odpowiedzialnym za skuteczność terapeutyczną jest fosforan fingolimodu.¹

Wchłanianie

Fingolimod charakteryzuje się powolnym wchłanianiem z przewodu pokarmowego, osiągając maksymalne stężenie we krwi (tmax) po 12-16 godzinach od przyjęcia dawki. Lek wchłania się w dużym stopniu (≥ 85%), a jego biodostępność bezwzględna po podaniu doustnym wynosi 93% (95% przedział ufności: 79-111%). Stężenie stacjonarne we krwi osiągane jest po 1-2 miesiącach regularnego dawkowania raz na dobę i jest około 10-krotnie wyższe niż po podaniu dawki początkowej.²

Interesującym aspektem jest wpływ pokarmu na farmakokinetykę fingolimodu. Badania wykazały, że spożycie pokarmu nie zmienia wartości Cmax ani całkowitej ekspozycji (AUC) na fingolimod. Zaobserwowano jedynie nieznaczne zmniejszenie maksymalnego stężenia (Cmax) fosforanu fingolimodu o 34%, natomiast pole pod krzywą stężenia w czasie (AUC) pozostawało bez zmian. Z tego względu produkt leczniczy Fingolimod Aurovitas może być przyjmowany niezależnie od posiłków.³

Dystrybucja

Fingolimod charakteryzuje się znaczną dystrybucją w krwinkach czerwonych – odsetek dystrybucji do komórek krwi wynosi 86%. Fosforan fingolimodu wykazuje mniejszy wychwyt w komórkach krwi, wynoszący < 17%. Zarówno fingolimod, jak i jego aktywny metabolit, charakteryzują się wysokim stopniem wiązania z białkami osocza (> 99%).⁴

Substancja aktywna podlega rozległej dystrybucji do tkanek organizmu, osiągając objętość dystrybucji wynoszącą około 1 200 ± 260 litrów. Badania z użyciem znakowanego radioaktywnie analogu fingolimodu u czterech zdrowych ochotników potwierdziły, że lek przenika przez barierę krew-mózg. Warto również zauważyć, że w badaniu z udziałem 13 mężczyzn ze stwardnieniem rozsianym, przyjmujących fingolimod w dawce 0,5 mg na dobę, średnia ilość fingolimodu i fosforanu fingolimodu w ejakulacie w stanie stacjonarnym była około 10 000 razy mniejsza niż podana doustnie dawka leku.⁵

Metabolizm

Fingolimod podlega złożonym procesom metabolicznym w organizmie człowieka. Początkowo ulega przekształceniu w mechanizmie odwracalnej stereoselektywnej fosforylacji do farmakologicznie czynnego (S)-enancjomeru fosforanu fingolimodu. Następnie, lek jest eliminowany w procesie biotransformacji oksydacyjnej, katalizowanej głównie przez izoenzym CYP4F2 oraz prawdopodobnie przez inne izoenzymy, po czym podlega rozkładowi podobnemu do degradacji kwasów tłuszczowych, tworząc nieaktywne metabolity. Oprócz tego, zaobserwowano również powstawanie farmakologicznie nieaktywnych, niepolarnych ceramidowych analogów fingolimodu.⁶

Główny enzym uczestniczący w metabolizmie fingolimodu został częściowo zidentyfikowany i może to być zarówno CYP4F2, jak i CYP3A4. Analizy przeprowadzone po jednokrotnym doustnym podaniu fingolimodu znakowanego izotopem [¹⁴C] wykazały, że głównymi składnikami we krwi związanymi z fingolimodem, ocenianymi na podstawie udziału w AUC do 34 dni po podaniu dawki, są: sam fingolimod (23%), fosforan fingolimodu (10%) oraz metabolity nieaktywne – kwas karboksylowy M3 (8%), ceramid M29 (9%) oraz ceramid M30 (7%).⁷

Eliminacja

Klirens fingolimodu z krwi wynosi 6,3 ± 2,3 l/h, a przeciętny końcowy okres półtrwania (t1/2) mieści się w zakresie 6-9 dni. Na uwagę zasługuje fakt, że stężenia fingolimodu i fosforanu fingolimodu zmniejszają się równocześnie w fazie terminalnej, co skutkuje podobnymi okresami półtrwania dla obu substancji.⁸

Po podaniu doustnym, około 81% dawki fingolimodu ulega powolnemu wydaleniu z moczem w postaci nieaktywnych metabolitów. Warto podkreślić, że fingolimod i fosforan fingolimodu nie są wydalane z moczem w postaci niezmienionej. Stanowią natomiast główne składniki leku w kale, chociaż każdy z nich występuje w ilościach odpowiadających mniej niż 2,5% dawki. Badania wykazały, że po 34 dniach możliwe jest odzyskanie 89% podanej dawki.⁹

Liniowość

Analizy farmakokinetyczne wykazały, że stężenia fingolimodu i fosforanu fingolimodu zwiększają się w sposób proporcjonalny do dawki po wielokrotnym podawaniu dawki 0,5 mg lub dawki 1,25 mg raz na dobę, co świadczy o liniowej farmakokinetyce leku w tym zakresie dawkowania.¹⁰

Charakterystyka farmakokinetyczna w szczególnych grupach pacjentów

Płeć, pochodzenie etniczne i zaburzenia czynności nerek

Szczegółowe analizy farmakokinetyczne wykazały, że parametry farmakokinetyczne fingolimodu i fosforanu fingolimodu nie różnią się znacząco między kobietami i mężczyznami, pacjentami z różnych grup etnicznych, ani u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek w stopniu od łagodnego do ciężkiego.¹¹

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby obserwuje się zmiany w parametrach farmakokinetycznych fingolimodu, których nasilenie zależy od stopnia niewydolności wątroby:

• U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (stopień A wg Child-Pugh) nie obserwowano zmian w Cmax fingolimodu, natomiast AUC fingolimodu zwiększyło się o 12%.¹²
• W przypadku umiarkowanych zaburzeń czynności wątroby (stopień B wg Child-Pugh) nie zaobserwowano zmian w Cmax fingolimodu, jednak AUC zwiększyło się o 44%.¹³
• U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopień C wg Child-Pugh) nie stwierdzono zmian w Cmax fingolimodu, natomiast AUC zwiększyło się aż o 103%. Dodatkowo, Cmax fosforanu fingolimodu zmniejszyło się o 22%, podczas gdy AUC nie ulegało znaczącym zmianom.¹⁴

Warto zaznaczyć, że farmakokinetyka fosforanu fingolimodu nie była oceniana u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. Pozorny okres półtrwania fingolimodu nie ulega zmianie u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby, natomiast u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami jest on wydłużony o około 50%.¹⁵

Ze względu na znacząco zmienione parametry farmakokinetyczne, fingolimod nie powinien być stosowany u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopnia C wg Child-Pugh). Należy zachować ostrożność rozpoczynając leczenie u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby.¹⁶

Pacjenci w podeszłym wieku

Doświadczenie kliniczne oraz dane farmakokinetyczne dotyczące stosowania fingolimodu u pacjentów w wieku powyżej 65 lat są ograniczone. Z tego względu zaleca się zachowanie szczególnej ostrożności przy stosowaniu tego leku w tej grupie wiekowej.¹⁷

Dzieci i młodzież

Badania farmakokinetyczne fingolimodu u pacjentów pediatrycznych wykazały, że u dzieci i młodzieży (w wieku 10 lat i starszych) stężenia fosforanu fingolimodu wzrastają w sposób widocznie proporcjonalny do dawki w zakresie dawek od 0,25 mg do 0,5 mg. Interesującym odkryciem jest fakt, że stężenie fosforanu fingolimodu w stanie stacjonarnym jest o około 25% mniejsze u dzieci i młodzieży (w wieku 10 lat i starszych) po codziennym podawaniu dawki 0,25 mg lub 0,5 mg fingolimodu, w porównaniu ze stężeniem obserwowanym u dorosłych pacjentów leczonych fingolimodem w dawce 0,5 mg podawanej raz na dobę. Należy podkreślić, że dane dotyczące farmakokinetyki fingolimodu u dzieci w wieku poniżej 10 lat nie są dostępne.¹⁸