Wprowadzenie do właściwości farmakokinetycznych leku Faxigen XL

Faxigen XL to produkt leczniczy zawierający substancję czynną wenlafaksynę w postaci chlorowodorku, dostępny w trzech dawkach: 37,5 mg, 75 mg oraz 150 mg. Lek występuje w formie twardych kapsułek o przedłużonym uwalnianiu, co wpływa na jego charakterystykę farmakokinetyczną. Poniżej przedstawiono szczegółową analizę właściwości farmakokinetycznych wenlafaksyny, obejmującą proces wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu oraz eliminacji.¹

Wchłanianie

Wenlafaksyna charakteryzuje się wysokim stopniem wchłaniania z przewodu pokarmowego. Po podaniu doustnym co najmniej 92% pojedynczej dawki wenlafaksyny o natychmiastowym uwalnianiu ulega wchłonięciu. Całkowita biodostępność substancji czynnej mieści się w zakresie od 40% do 45%, co wynika z metabolizmu ogólnoustrojowego, któremu podlega lek.²

Czas wystąpienia maksymalnego stężenia

W przypadku formy o natychmiastowym uwalnianiu, maksymalne stężenie wenlafaksyny w osoczu występuje po około 2 godzinach od podania, natomiast jej aktywny metabolit O-demetylowenlafaksyna (ODV) osiąga najwyższe stężenie po około 3 godzinach. Z kolei po podaniu wenlafaksyny w postaci kapsułek o przedłużonym uwalnianiu (jak Faxigen XL), maksymalne stężenia wenlafaksyny i ODV w osoczu występują znacznie później – odpowiednio po 5,5 oraz 9 godzinach.³

Porównanie wchłaniania różnych postaci leku

Porównując równoważne dobowe dawki wenlafaksyny podawane w postaci tabletek o natychmiastowym uwalnianiu oraz kapsułek o przedłużonym uwalnianiu, zaobserwowano, że wenlafaksyna z kapsułek o przedłużonym uwalnianiu wchłania się wolniej, jednak całkowity stopień wchłaniania pozostaje taki sam jak w przypadku tabletek o natychmiastowym uwalnianiu. Istotny jest fakt, że obecność pokarmu nie wpływa na biodostępność wenlafaksyny ani jej aktywnego metabolitu ODV.⁴

Dystrybucja

Zarówno wenlafaksyna, jak i jej główny aktywny metabolit ODV, w zakresie stężeń terapeutycznych wykazują minimalny stopień wiązania z białkami osocza u ludzi. Wenlafaksyna wiąże się z białkami osocza w 27%, natomiast ODV w 30%. Ta stosunkowo niska wartość wiązania z białkami może zmniejszać ryzyko interakcji z innymi lekami silnie wiążącymi się z białkami.⁵

Po podaniu dożylnym, objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym dla wenlafaksyny wynosi 4,4±1,6 l/kg, co wskazuje na szeroki zakres dystrybucji leku w organizmie, w tym do tkanek pozanaczyniowych.⁶

Metabolizm

Wenlafaksyna podlega intensywnemu metabolizmowi, przede wszystkim w wątrobie, gdzie zachodzi znaczący efekt pierwszego przejścia. Głównym szlakiem metabolicznym jest przekształcenie wenlafaksyny do aktywnego metabolitu O-demetylowenlafaksyny (ODV).⁷

Udział enzymów cytochromu P450

Badania in vitro oraz in vivo wskazują, że w metabolizmie wenlafaksyny uczestniczą głównie dwa enzymy z rodziny cytochromu P450:

• CYP2D6 – odpowiedzialny za przekształcenie wenlafaksyny do głównego aktywnego metabolitu ODV⁸
• CYP3A4 – bierze udział w metabolizmie wenlafaksyny do drugorzędnego, mniej aktywnego metabolitu N-demetylowenlafaksyny⁹

Wpływ na enzymy wątrobowe

Wenlafaksyna wykazuje słabe właściwości hamujące w stosunku do CYP2D6, co potwierdzono w badaniach in vitro oraz in vivo. Jednocześnie nie hamuje aktywności innych ważnych izoenzymów cytochromu P450, takich jak CYP1A2, CYP2C9 oraz CYP3A4, co jest istotne z punktu widzenia potencjalnych interakcji lekowych.¹⁰

Eliminacja

Wenlafaksyna oraz jej metabolity są wydalane głównie przez nerki. W ciągu 48 godzin około 87% podanej dawki wenlafaksyny jest wydalane z moczem w następujących formach:¹¹

• 5% w postaci niezmienionej wenlafaksyny
• 29% w postaci niesprzężonej ODV
• 26% w postaci sprzężonej ODV
• 27% w formie innych drugorzędnych nieaktywnych metabolitów

Parametry kinetyczne eliminacji

Średni klirens wenlafaksyny w stanie stacjonarnym w osoczu wynosi 1,3±0,6 l/h/kg mc., natomiast dla ODV wartość ta jest niższa i wynosi 0,4±0,2 l/h/kg mc. Wenlafaksyna charakteryzuje się krótszym okresem półtrwania wynoszącym 5±2 godziny, podczas gdy dla jej aktywnego metabolitu ODV okres ten jest ponad dwukrotnie dłuższy i wynosi 11±2 godziny.¹²

Kinetyka dawkowania

Wenlafaksyna oraz jej główny aktywny metabolit ODV wykazują kinetykę liniową w zakresie dawek od 75 mg do 450 mg na dobę. Oznacza to, że zwiększenie dawki w tym zakresie prowadzi do proporcjonalnego wzrostu stężenia leku w osoczu.¹³

Stan stacjonarny stężeń wenlafaksyny i ODV w osoczu osiągany jest stosunkowo szybko, bo już w ciągu 3 dni doustnego, wielokrotnego podawania produktu.¹⁴

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Wpływ wieku i płci

Badania nie wykazały istotnego wpływu wieku i płci na parametry farmakokinetyczne wenlafaksyny i jej aktywnego metabolitu ODV. Nie jest zatem konieczne dostosowywanie dawki leku w zależności od wieku czy płci pacjenta.¹⁵

Polimorfizm genetyczny CYP2D6

Różnice w metabolizmie wenlafaksyny obserwowane są u osób z różnymi fenotypami CYP2D6. U osób o powolnym metabolizmie z udziałem CYP2D6 stężenie wenlafaksyny w osoczu jest wyższe niż u osób intensywnie metabolizujących. Co istotne, całkowita wartość AUC (pole pod krzywą stężenia) dla wenlafaksyny i ODV jest podobna w obu grupach, co oznacza, że całkowita ekspozycja na substancję czynną i jej aktywny metabolit jest porównywalna. Z tego powodu stosuje się ten sam schemat dawkowania wenlafaksyny niezależnie od fenotypu CYP2D6.¹⁶

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

Zaburzenia czynności wątroby znacząco wpływają na farmakokinetykę wenlafaksyny i ODV. U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A w skali Child-Pugh) oraz z umiarkowanymi zaburzeniami (klasa B w skali Child-Pugh) obserwowano następujące zmiany:¹⁷

• Wydłużenie okresów półtrwania wenlafaksyny i ODV w porównaniu z osobami z prawidłową czynnością wątroby
• Zmniejszenie klirensu zarówno wenlafaksyny jak i ODV po podaniu doustnym
• Znaczny stopień zmienności osobniczych

Dane dotyczące pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby są ograniczone, co należy uwzględnić przy stosowaniu leku w tej grupie chorych.¹⁸

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

U pacjentów dializowanych obserwuje się istotne zmiany parametrów farmakokinetycznych w porównaniu do osób z prawidłową czynnością nerek:¹⁹

Z uwagi na powyższe zmiany, u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek oraz u pacjentów wymagających hemodializy konieczna jest modyfikacja dawkowania wenlafaksyny.²⁰