Właściwości farmakokinetyczne
Eribulin EVER Pharma 0,44 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne erybuliny

Erybulina mezylan, substancja czynna produktu leczniczego Eribulin EVER Pharma (0,44 mg/ml), wykazuje charakterystyczny profil farmakokinetyczny, który determinuje jej skuteczność w leczeniu nowotworów. Poniżej przedstawiono szczegółową analizę właściwości farmakokinetycznych tego leku, istotnych z punktu widzenia praktyki klinicznej.¹

Dystrybucja erybuliny

Profil dystrybucji erybuliny charakteryzuje się szybką fazą początkową, po której następuje znacznie wydłużona faza eliminacji. Średni końcowy czas półtrwania leku wynosi około 40 godzin, co ma istotne znaczenie dla ustalania schematów dawkowania. Erybulina cechuje się dużą objętością dystrybucji, która mieści się w zakresie od 43 do 114 L/m² powierzchni ciała, co wskazuje na rozległe rozprowadzanie leku w tkankach organizmu.²

Wiązanie erybuliny z białkami osocza jest stosunkowo niewielkie i wynosi od 49% do 65% w ludzkim osoczu w zakresie stężeń 100-1000 ng/mL. Ta umiarkowana zdolność wiązania z białkami może wpływać na biodostępność leku i jego dystrybucję w tkankach.³

Metabolizm erybuliny

Badania z wykorzystaniem erybuliny znakowanej izotopem węgla ¹⁴C wykazały, że lek występuje w krążeniu głównie w formie niezmienionej. Stężenia metabolitów erybuliny są niezwykle niskie i stanowią poniżej 0,6% stężenia substancji wyjściowej. Oznacza to, że erybulina nie podlega istotnym przemianom metabolicznym w organizmie człowieka, co może mieć znaczenie dla przewidywalności jej działania terapeutycznego oraz profilu interakcji lekowych.⁴

Eliminacja erybuliny

Erybulina charakteryzuje się małą wartością klirensu, mieszczącą się w zakresie od 1,16 do 2,42 L/h/m² powierzchni ciała. Przy stosowaniu leku w schemacie raz na tydzień nie obserwuje się znaczącej kumulacji erybuliny w organizmie. W badaniach obejmujących zakres dawek od 0,22 do 3,53 mg/m² pc. wykazano, że właściwości farmakokinetyczne erybuliny nie zależą ani od wielkości dawki, ani od czasu podawania, co ułatwia przewidywanie ekspozycji na lek.⁵

Główną drogą eliminacji erybuliny jest wydalanie przez drogi żółciowe. Mechanizm transportu erybuliny nie został jeszcze w pełni poznany, choć badania in vitro wskazują, że lek może być substratem dla glikoproteiny P. Jednocześnie ustalono, że erybulina w stężeniach istotnych klinicznie nie hamuje aktywności glikoproteiny P. Co więcej, badania in vivo potwierdziły, że jednoczesne podawanie ketokonazolu (inhibitora glikoproteiny P) nie wpływa na ekspozycję na erybulinę, mierzoną za pomocą parametrów AUC i Cₘₐₓ. Dodatkowo, badania in vitro wykazały, że erybulina nie jest substratem dla transportera OCT1.⁶

Po podaniu pacjentom erybuliny znakowanej izotopem węgla ¹⁴C, około 82% dawki wydalane było z kałem, a jedynie 9% z moczem. Potwierdza to, że klirens nerkowy nie stanowi istotnej drogi eliminacji erybuliny. Zarówno w kale, jak i w moczu dominującą formą radioaktywności była erybulina w postaci niezmienionej, co współgra z danymi na temat ograniczonego metabolizmu tego leku.⁷

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

Przeprowadzono szczegółowe badania farmakokinetyki erybuliny u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby spowodowanymi przerzutami nowotworowymi. W porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością wątroby (n=6), ekspozycja na erybulinę wzrastała 1,8-krotnie u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami (klasa A wg skali Child-Pugh, n=7) oraz 3-krotnie u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B wg skali Child-Pugh, n=4).⁸

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby zastosowano zmniejszone dawki erybuliny: 0,97 mg/m² pc. u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami oraz 0,62 mg/m² pc. u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. Nawet po redukcji dawki, ekspozycja na lek była nieco wyższa niż po standardowej dawce 1,23 mg/m² pc. u pacjentów z prawidłową czynnością wątroby.⁹

Należy podkreślić, że nie przeprowadzono badań erybuliny u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C wg skali Child-Pugh) ani u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby spowodowanymi marskością wątroby.¹⁰

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Badanie farmakokinetyki erybuliny u pacjentów z różnym stopniem zaburzeń czynności nerek wykazało zwiększenie ekspozycji na lek u osób z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami, przy czym obserwowano dużą zmienność międzyosobniczą. W badaniu fazy I oceniano parametry farmakokinetyczne u trzech grup pacjentów:

• z prawidłową czynnością nerek (klirens kreatyniny: ≥80 mL/min; n=6),
• z umiarkowanymi zaburzeniami nerek (30-50 mL/min; n=7),
• z ciężkimi zaburzeniami nerek (15-<30 mL/min; n=6).

Klirens kreatyniny szacowano według wzoru Cockcrofta-Gaulta. U pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek stwierdzono 1,5-krotne (90% CI: 0,9-2,5) zwiększenie AUC(0-inf) znormalizowanego względem dawki.<sup data-drug="Eribulin EVER Pharma" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="U niektórych pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami nerek obserwowano zwiększenie ekspozycji na erybulinę z dużą zmiennością międzyosobniczą. Farmakokinetykę erybuliny oceniono w badaniu fazy I u pacjentów z prawidłową czynnością nerek (klirens kreatyniny: ≥80 mL/min; n=6), z umiarkowanymi zaburzeniami nerek (30-50 mL/min; n=7) i z ciężkimi zaburzeniami nerek (15-11

Dzieci i młodzież

Przeprowadzono badania stężenia erybuliny w osoczu u 83 pacjentów pediatrycznych (w wieku od 2 do 17 lat) z opornymi na leczenie lub nawrotowymi guzami litymi i chłoniakami. Pacjenci otrzymywali erybulinę w ramach trzech badań klinicznych (113, 213 i 223). Wyniki tych badań wykazały, że farmakokinetyka erybuliny u dzieci i młodzieży była porównywalna do tej obserwowanej u dorosłych pacjentów z mięsakami tkanek miękkich (STS) oraz innymi rodzajami nowotworów. Ekspozycja na erybulinę w populacji pediatrycznej była zbliżona do ekspozycji u pacjentów dorosłych.¹²

Istotną obserwacją było również to, że jednoczesne stosowanie irynotekanu nie wpływało na parametry farmakokinetyczne erybuliny u pacjentów pediatrycznych z opornymi na leczenie lub nawrotowymi guzami litymi.¹³

Zestawienie parametrów farmakokinetycznych erybuliny

Wpływ zaburzeń czynności narządów na farmakokinetykę erybuliny

Badania farmakokinetyczne wykazały istotne zmiany w ekspozycji na erybulinę u pacjentów z zaburzeniami czynności narządów odpowiedzialnych za metabolizm i eliminację leku. Te alteracje parametrów farmakokinetycznych uzasadniają modyfikacje dawkowania w określonych populacjach pacjentów.¹⁴

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby obserwuje się znamienne zwiększenie ekspozycji na erybulinę:

• 1,8-krotny wzrost przy łagodnych zaburzeniach (klasa A wg Child-Pugh)
• 3-krotny wzrost przy umiarkowanych zaburzeniach (klasa B wg Child-Pugh)

Podobnie, u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek stwierdzono 1,5-krotne zwiększenie ekspozycji (AUC) przy umiarkowanych i ciężkich zaburzeniach, choć z dużą zmiennością międzyosobniczą.¹⁵

W przypadku zaburzeń czynności wątroby, nawet przy zmniejszeniu dawki do 0,97 mg/m² pc. (łagodne zaburzenia) lub 0,62 mg/m² pc. (umiarkowane zaburzenia), ekspozycja na erybulinę pozostaje nieco wyższa niż przy standardowej dawce 1,23 mg/m² pc. u pacjentów z prawidłową czynnością wątroby. Te obserwacje mają istotne znaczenie kliniczne i powinny być uwzględniane przy planowaniu terapii erybuliną u pacjentów z dysfunkcją narządów.¹⁶