Właściwości farmakodynamiczne erybuliny – wprowadzenie

Erybulina, substancja czynna leku Eribulin EVER Pharma, wykazuje unikalne właściwości farmakodynamiczne, które determinują jej skuteczność w leczeniu określonych typów nowotworów. Lek ten jest dostępny w postaci roztworu do wstrzykiwań o stężeniu 0,44 mg/ml, zawierającego erybuliny mezylan w ilości odpowiadającej 0,44 mg erybuliny w każdym mililitrze roztworu.¹

Mechanizm działania leku

Erybuliny mezylan należy do grupy farmakoterapeutycznej określanej jako „Pozostałe leki przeciwnowotworowe” (kod ATC: L01XX41). Jest to inhibitor dynamicznej niestabilności mikrotubul, który klasyfikuje się do grupy halichondrynowych leków przeciwnowotworowych. Pod względem strukturalnym erybulina stanowi uproszczony syntetyczny analog halichondryny B – naturalnej substancji wyizolowanej z gąbek morskich Halichondria okadai.²

Mechanizm działania erybuliny polega na hamowaniu fazy wzrostu mikrotubul, bez wpływania na fazę ich skracania, oraz rozdzielaniu tubuliny na nieproduktywne agregaty. W konsekwencji, erybulina wywołuje efekt antymitotyczny bazujący na tubulinie, który prowadzi do:

• blokady cyklu komórkowego w fazie G2/M
• rozerwania wrzeciona mitotycznego
• apoptotycznej śmierci komórki nowotworowej w wyniku przedłużającej się i nieodwracalnej blokady mitozy

Ten wieloetapowy mechanizm działania odróżnia erybulinę od innych leków przeciwnowotworowych i jest kluczowy dla jej skuteczności w leczeniu nowotworów opornych na inne terapie.³

Skuteczność kliniczna erybuliny

Skuteczność w leczeniu raka piersi

Skuteczność erybuliny w leczeniu raka piersi została potwierdzona głównie w dwóch randomizowanych, porównawczych badaniach klinicznych III fazy: badaniu EMBRACE (Badanie 305) oraz Badaniu 301.⁴

Badanie EMBRACE (Badanie 305)

Badanie EMBRACE było kluczowym badaniem klinicznym III fazy, które objęło 762 pacjentki z miejscowo nawracającym lub dającym przerzuty rakiem piersi. Uczestniczki badania otrzymały wcześniej co najmniej dwa, ale nie więcej niż pięć schematów chemioterapii, obejmujących antracyklinę i taksan (o ile nie było przeciwwskazań). Kwalifikacja wymagała progresji choroby w ciągu 6 miesięcy od ostatnio zastosowanego schematu chemioterapii.⁵

Status receptora HER2 u uczestniczek badania przedstawiał się następująco:

• 16,1% – status pozytywny
• 74,2% – status negatywny
• 9,7% – status nieznany

Warto zaznaczyć, że u 18,9% pacjentek stwierdzono nowotwór o profilu potrójnie negatywnym.⁶

Pacjentki randomizowano w stosunku 2:1 do grupy otrzymującej erybulinę lub grupy otrzymującej inne leczenie wybrane przez lekarza (TPC – treatment of physician’s choice). W grupie TPC:

• 97% pacjentek otrzymywało chemioterapię:
  • 26% – winorelbinę
  • 18% – gemcytabinę
  • 18% – kapecytabinę
  • 16% – taksan
  • 9% – antracyklinę
  • 10% – inny rodzaj chemioterapii
• 3% pacjentek otrzymywało leczenie hormonalne

Badanie osiągnęło swój pierwszorzędowy punkt końcowy, wykazując statystycznie istotne wydłużenie całkowitego czasu przeżycia w grupie leczonej erybuliną w porównaniu do grupy TPC (w 55% przypadków). Wynik ten został potwierdzony w zaktualizowanej analizie całkowitego czasu przeżycia przeprowadzonej dla 77% przypadków.⁷

Zgodnie z niezależną analizą, mediana czasu przeżycia wolnego od progresji (PFS – progression free survival) wynosiła 3,7 miesiąca dla grupy leczonej erybuliną, w porównaniu do 2,2 miesiąca dla grupy TPC (Współczynnik ryzyka 0,865, 95% CI: 0,714, 1,048, p=0,137). U pacjentek kwalifikujących się do oceny odpowiedzi na leczenie, obiektywny współczynnik odpowiedzi według kryteriów RECIST wynosił 12,2% (96% CI: 9,4%, 15,5%) w analizie niezależnej dla grupy otrzymującej erybulinę, w porównaniu do 4,7% (95% CI: 2,3%, 8,4%) dla grupy TPC.⁸

Szczególnie istotne jest, że korzystne zmiany w całkowitym czasie przeżycia (OS) obserwowano zarówno w grupie pacjentek opornych, jak i bez oporności na taksany. W analizie uaktualnionego całkowitego czasu przeżycia współczynnik ryzyka erybuliny w porównaniu do TPC wynosił 0,90 (95% CI: 0,71, 1,14) na korzyść erybuliny dla pacjentek opornych na taksany oraz 0,73 (95% CI: 0,56, 0,96) dla pacjentek bez oporności na taksany.⁹

Badanie 301

Drugie istotne badanie kliniczne fazy III (Badanie 301) przeprowadzono u pacjentek z dającym przerzuty rakiem piersi na wcześniejszym etapie choroby. Było to otwarte, randomizowane badanie obejmujące 1102 pacjentki z miejscowo zaawansowanym lub dającym przerzuty rakiem piersi. Celem badania była ocena skuteczności erybuliny w monoterapii w porównaniu do kapecytabiny w monoterapii.¹⁰

Jako dwa pierwszorzędowe punkty końcowe leczenia przyjęto zmiany w czasie przeżycia oraz w czasie przeżycia wolnym od progresji. Pacjentki były uprzednio leczone chemioterapeutykami w nie więcej niż trzech cyklach, włączając leczenie substancjami z grupy antracyklin oraz taksanów, oraz nie więcej niż dwóch cyklach leczenia zaawansowanej choroby.¹¹

Czas przeżycia wolny od progresji, oceniony w niezależnej analizie, był porównywalny dla erybuliny oraz kapecytabiny, z medianą wynoszącą odpowiednio 4,1 miesiąca wobec 4,2 miesiąca (współczynnik ryzyka 1,08; [95% CI: 0,932, 1,250]). Również obiektywna ocena odpowiedzi przeprowadzona w niezależnej analizie była podobna dla obu grup terapeutycznych – dla grupy otrzymującej erybulinę wynosiła 11,0% (95% CI: 8,5, 13,9), a dla grupy otrzymującej kapecytabinę 11,5% (95% CI: 8,9, 14,5).¹²

Wpływ statusu HER2 na skuteczność erybuliny

Dokonano analizy całkowitego przeżycia pacjentek w zależności od statusu HER2, zarówno negatywnych jak i pozytywnych, w grupach otrzymujących erybulinę lub leczenie kontrolne w obu kluczowych badaniach (Badanie 305 oraz Badanie 301).¹³

Skuteczność w leczeniu tłuszczakomięsaka

Skuteczność erybuliny w leczeniu tłuszczakomięsaka została potwierdzona w głównym badaniu fazy III – Badaniu 309. W badaniu tym uczestniczyło 452 pacjentów z miejscowo nawracającym, nieoperacyjnym i/lub dającym przerzuty mięsakiem tkanek miękkich, należącym do jednego z dwóch podtypów – mięśniakomięsaka gładkokomórkowego lub tłuszczakomięsaka.¹⁴

Kryteria włączenia do badania obejmowały:

• Wcześniejsze otrzymanie przynajmniej dwóch cykli chemioterapii, z których przynajmniej w jednym stosowano antracyklinę (chyba że była przeciwwskazana)
• Progresję choroby w ciągu 6 miesięcy od ostatnio zastosowanego cyklu chemioterapii

Pacjentów randomizowano w stosunku 1:1 do:

• Grupy otrzymującej erybulinę w dawce 1,23 mg/m² pc. w dniach 1 i 8 cyklu leczenia trwającego 21 dni
• Grupy otrzymującej dakarbazynę w dawce 850 mg/m² pc., 1000 mg/m² pc. lub 1200 mg/m² pc. (dawka określona przez badacza przed randomizacją), co 21 dni

W Badaniu 309 zaobserwowano statystycznie istotną poprawę całkowitej przeżywalności u pacjentów randomizowanych do grupy otrzymującej erybulinę w porównaniu do grupy kontrolnej. Przekładało się to na zwiększenie mediany całkowitego czasu przeżycia o 2 miesiące – 13,5 miesiąca u pacjentów leczonych erybuliną wobec 11,5 miesiąca u pacjentów leczonych dakarbazyną.¹⁵

Warto zauważyć, że w całej badanej populacji nie stwierdzono znaczącej różnicy w czasie przeżycia wolnym od progresji lub całkowitej odpowiedzi na leczenie między leczonymi grupami.¹⁶

Co istotne, efekty działania erybuliny ograniczały się do pacjentów z tłuszczakomięsakiem (45% nisko zróżnicowany, 37% śluzowaty/okrągłokomórkowy oraz 18% wielopostaciowy w Badaniu 309). Analiza ta opierała się na zaplanowanej wcześniej analizie podgrup w kierunku całkowitego czasu przeżycia oraz czasu przeżycia wolnego od progresji. Nie stwierdzono natomiast różnicy skuteczności między erybuliną i dakarbazyną u pacjentów z zaawansowanymi lub dającymi przerzuty mięśniakomięsakami gładkokomórkowymi.¹⁷

Zastosowanie erybuliny w populacji pediatrycznej

Rak piersi

W odniesieniu do raka piersi, Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań referencyjnego produktu leczniczego zawierającego erybulinę we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży.¹⁸

Mięsak tkanek miękkich

Skuteczność erybuliny w populacji pediatrycznej była oceniana w trzech badaniach otwartych, ale nie została definitywnie ustalona.¹⁹

Badanie 113

Badanie 113 było wieloośrodkowym, otwartym badaniem fazy I z ustalaniem dawki, które oceniało erybulinę u dzieci i młodzieży z opornymi na leczenie lub nawrotowymi guzami litymi i chłoniakami, ale z wyłączeniem guzów OUN. Do badania włączono i leczono łącznie 22 pacjentów w wieku od 3 do 17 lat. Pacjentom podawano erybulinę dożylnie w dniach 1. i 8. 21-dniowego cyklu w trzech dawkach (0,97, 1,23 i 1,58 mg/m² pc.). W wyniku badania ustalono maksymalną tolerowaną dawkę (MTD)/zalecaną dawkę w fazie II (RP2D) erybuliny na poziomie 1,23 mg/m² pc. w dniach 1. i 8. 21-dniowego cyklu.²⁰

Badanie 223

Badanie 223 było wieloośrodkowym, otwartym badaniem fazy II, oceniającym bezpieczeństwo stosowania i wstępną aktywność erybuliny u dzieci i młodzieży z opornym na leczenie lub nawrotowym:

• mięsakiem prążkowanokomórkowym (RMS)
• mięsakiem tkanek miękkich innym niż mięsak prążkowanokomórkowy (NRSTS)
• mięsakiem Ewinga (EWS)

Do badania włączono 21 pacjentów w wieku od 2 do 17 lat, którym podawano erybulinę w dawce 1,23 mg/m² pc. dożylnie w dniach 1. i 8. 21-dniowego cyklu (RP2D z Badania 113). Co istotne, u żadnego pacjenta nie uzyskano potwierdzonej częściowej odpowiedzi (PR) ani całkowitej odpowiedzi (CR).²¹

Badanie 213

Badanie 213 było wieloośrodkowym, otwartym badaniem fazy I/II, składającym się z dwóch części:

• Faza I – ocena bezpieczeństwa stosowania i skuteczności erybuliny w skojarzeniu z chlorowodorkiem irynotekanu u dzieci i młodzieży z nawrotowymi/opornymi na leczenie guzami litymi i chłoniakami (z wyłączeniem guzów OUN)
• Faza II – ocena skuteczności leczenia skojarzonego u dzieci i młodzieży z nawrotowymi/opornymi na leczenie RMS, NRSTS i EWS

Do badania włączono i leczono łącznie 40 pacjentów. W fazie I uczestniczyło 13 pacjentów w wieku od 4 do 17 lat. Na podstawie wyników tej fazy ustalono RP2D jako erybulinę w dawce 1,23 mg/m² pc. w dniach 1. i 8. oraz chlorowodorek irynotekanu w dawce 40 mg/m² pc. w dniach od 1. do 5. 21-dniowego cyklu.²²

W fazie II badania uczestniczyło 27 pacjentów w wieku od 4 do 17 lat, leczonych zgodnie z RP2D. U trzech pacjentów (po jednym w każdej kohorcie histologicznej: RMS, NRSTS i EWS) potwierdzono częściową odpowiedź (PR). Obiektywny odsetek odpowiedzi (ORR) w badaniu wyniósł 11,1%.²³

Co istotne, we wszystkich trzech badaniach prowadzonych w populacji dzieci i młodzieży nie zaobserwowano nowych sygnałów dotyczących bezpieczeństwa stosowania erybuliny. Należy jednak podkreślić, że ze względu na małe populacje pacjentów objęte badaniami, nie można wyciągać jednoznacznych wniosków dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa erybuliny w tej grupie wiekowej.²⁴